本期要點
OS受後線治療的影響非常明顯，其統計學差異不僅僅取決于療效，而且取決于樣本量，對于NSCLC術後輔助治療其臨床意義更值得關注。
無論輔助化療時代，還是輔助靶向治療時代，DFS均是OS的非常好的替代研究終點。
ADAURA研究顯示，輔助靶向治療可以為IB-IIIA期EGFRm NSCLC帶來具有顯著統計學差異和臨床意義的DFS獲益。
DFS可替代OS作為臨床研究的主要終點
OS（總生存期）是從随機化開始到因任何原因引起死亡的時間。直接展現了患者的生存獲益，并且可以被準确的觀察，是以它一直被認為是衡量療效的金标準1，通常作為大型随機對照臨床研究的首選名額。
但是，早期NSCLC患者的中位OS常超過5年2，若以OS為主要研究終點，則需要可能大＞10年的觀測時間，且容易受後續治療、其他狀況和伴發疾病的影響。
為加快藥物研發程序，使更多患者更早獲益，藥物監管部門在特定情況下，如NSCLC的輔助治療，認可DFS替代OS作為臨床研究的主要終點。
DFS（無病生存期）是從随機化開始到出現疾病複發、遠處轉移或死亡的時間。一旦惡性良性腫瘤複發，患者的死亡風險增加、身體衰弱、生活品質下降3-7，而DFS代表着術後無瘤生存的時間，有着非常重要的臨床意義。
彙總NSCLC輔助化療時代的臨床研究，發現DFS與OS有良好的相關性8。彙總NSCLC輔助靶向治療時代的臨床研究，發現DFS與OS仍保持着很好的相關性9-11。
DFS獲益可轉換為OS獲益
但需要注意的是，對于輔助靶向治療時代，獲益的幅度需要非常大（HR＜0.3），DFS獲益才能轉換為OS獲益。
第一代EGFR‐TKI輔助靶向治療主要延長的是EGFR突變陽性早中期NSCLC患者的DFS，獲益幅度較小。如厄洛替尼輔助靶向治療EVAN研究（HR=0.268）；埃克替尼輔助靶向治療Ⅲ期EVIDENCE研究（HR=0.36）12-14。
第三代EGFR‐TKI輔助靶向治療，ADAURA研究的結果顯示，其主要終點II/IIIA期患者的DFS獲益顯著（HR=0.17），IB-IIIA期患者的DFS也獲益顯著（HR=0.20）4。
專家觀點：
推測ADAURA研究的DFS & OS
目前，距離觀察到成熟和穩定的中位DFS還需要很長時間，但我們可以通過一些常用的換算公式來預估奧希替尼的中位DFS。例如，用HR換算法計算，預計奧希替尼組中位DFS=20.4/0.17=120m。或使用DFS率換算法，對應中位DFS=111m。當然，以上結果都需要滿足指數分布的前提，而且基于現有随訪資料，需要謹慎解讀。
除此之外，有統計學家基于ADAURA研究資料結果，運用馬爾可夫模型進行了深度數學模拟，進一步預測了患者的10年生存獲益，結果顯示與安慰劑相比，奧希替尼輔助治療可延長IB-IIIA期EGFR突變NSCLC患者的預期生存，有更長的DFS，10年OS改善的絕對值達17.4%15。
如何看待ADAURA研究的OS結果
ADAURA研究的OS結果為次要研究終點，我們應更關注它的臨床意義而不是統計學差異。
若ADAURA研究以OS作為主要研究終點，将大大延長随訪時間，顯著增加研究難度。假設Power=80%，α=0.05，對照組中位OS為70m，預計HR=0.8，需要的OS事件數是632例。入組時間為3年，随訪7年，再考慮10%的脫落率，預計需要1182例患者。也就是說樣本量是目前研究的2.5倍，研究時間長達10年。
另外，OS的結果是否有統計學差異不僅僅取決于療效，而且取決于樣本量。當樣本量小時，即使差異有臨床意義，結果可能仍然沒有統計學差異，例如：假設對照組中位OS為80個月，收集195例OS事件，HR的界值=0.755，那麼對應試驗組OS需要106個月，延長26個月；如果減小樣本量，收集94例OS事件，HR的界值=0.667，那麼對應試驗組OS需要120個月，延長40個月才有統計學差異。
回顧今天的話題，我們發現無論輔助化療時代，還是輔助靶向治療時代，DFS均是OS非常好的替代研究終點，DFS不僅與OS相關，且能預測患者的OS，并且大大縮短了OS的觀察時間。
OS受後線治療的影響非常明顯，其統計學差異不僅僅取決于療效，而且取決于樣本量。
參考文獻：
1.Fiteni F, Westeel V, Pivot X, et al. J Visc Surg, 2014, 151(1):17-22.
2.Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008 Nov 1;26(31):5043-51.
3.Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723
4.Nadler et al. Future Oncology 2020;16:1575-1584;
5.Chouaid C et al. Lung Cancer 2018;124:310–316
6.Kenny et al. J Clin Oncol. 2008 Jan 10;26(2):233-41.;
7.Pignon et al. J Clin Oncol 2008;26:3552–3559.
8.Audrey Mauguen, et al, Lancet Oncol 2013; 14: 619-26.
9.Kelly, K., et al.Journal of Clinical Oncology (2015): 4007-4014.
10.Wang CL, et al. ASCO 2021 Poster 8520.
11.Ning Li, et al. Ann Surg Oncol. 2014 Jun;21(6):2091-6.
12.Hirohito Tada, et al. ASCO 2021 abstract 8501;
13.Zhong WZ, et al. J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):713-722;
14.Zhou CC, et al. 2020 WCLC abstract 3605#.
15.2021 ESMO Abstacts: 1165P
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審批編号 CN-89062 過期日期2022-12-21
來源：醫學界
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