不管是老八秘制小漢堡,還是烏蠅哥的經典台詞變成網絡熱語,再或是互相惡心人,大家似乎十分熱衷于吔屎這個話題。
吔屎叻嘞
言歸正傳,抛去惡趣味,鼓勵大家食糞這件事也是在科學家們的腦子裡謀劃許久了(?)。
勸别人做個人時常說要視金錢如糞土,可在這群科學家眼中,糞便它還就是個寶藏。基本上所有關于腸菌的基礎研究中都少不了給小鼠做糞菌移植(FMT),也就是喂小鼠吃各種鼠糞或者人糞(真是天人共糞啊!)。而這些研究結果也展現出糞便的價值,準确來說是腸菌的價值。
大量研究表明,腸菌與肥胖[1]、認知行為[2]、衰老[3]等都脫不了關系,甚至還能助力免疫治療[4]。通過給小鼠FMT,便能有效緩解腸菌紊亂帶來的不良後果。
于是科學家們琢磨,人類能否也來個FMT,借腸菌用用,給病人食健康人的糞便提取物、胖人食瘦子的糞便提取物,以達到神奇療效?畢竟糞便作為藥物原材料的話,還是挺供不應求的。
前不久,《新英格蘭醫學雜志》期刊上發表了一項Ⅲ期臨床試驗ECOSPOR III的資料,為人類曆史上首個人類糞便提取藥物的獲批鋪平了道路。
ECOSPOR III的目的是評估糞便提取物口服藥丸SER-109在治療複發性艱難梭菌感染中的臨床療效以及安全性。研究結果顯示,與安慰劑治療相比,SER-109治療能将相對風險降低68%。而且SER-109藥物中攜帶的菌群也可有效定植于患者體内,安全性與安慰劑組相近[5]。
論文首頁截圖
首先聲明,不要問能不能吃純天然的,即使克服了嗅覺視覺味覺等多重沖擊,上面奇奇怪怪的有害細菌也怕是我等凡人腸子難以遭受住的。
要論如何将糞便整得幹淨又衛生,同時還得保證菌群活蹦亂跳、換個腸道後還能茁壯成長,這也是長久以來糞便提取藥物的研發瓶頸和臨床限制[6-8]。
2013年的一項臨床研究發現,FMT用于複發性艱難梭菌感染的治療效果極佳。從此,FMT的臨床應用引起廣泛關注與讨論[6-8]。
然而2019年時,一項臨床試驗中出現了意外,兩名免疫功能低下的參與者在接受FMT後出現新感染,其中一人死亡。這使得人們不得不重新審視FMT在臨床治療中存在的嚴重或危及生命的潛在感染風險,比如血流感染和耐藥菌傳播等[6-8]。
再加上近幾年來新冠肆虐,FDA于2020年提出新的警告,并更新糞便供體篩查要求,糞便提取藥物的臨床獲批又被拖延了進度[6-8]。
不過就這點兒小事,并沒有使科學家們的熱情褪去,尤其是繼續推進糞便提取藥物在複發性艱難梭菌感染中的臨床治療。
在我們的腸道中,産毒的艱難梭菌大量定植會導緻腹瀉,臨床上通常給患者服用抗生素萬古黴素、非達黴素進行治療。然而,萬古黴素、非達黴素做不到“殺人誅心”,無法殺死艱難梭菌的孢子,導緻艱難梭菌感染複發[9]。
于是研究者們便有了“雙管齊下”的對策:先用抗生素殺死這些菌株,然後空投救援部隊,服用糞便提取藥物來定植腸菌,修複腸道穩态,抑制艱難梭菌的孢子萌發或複制,預防複發。
這便有了SER-109。那接下來就看看,SER-109在這項Ⅲ期臨床試驗中表現如何。
ECOSPOR III共納入182名感染艱難梭菌的患者,按1:1的比例随機分入SER-109組和安慰劑組,他們在接受标準抗生素(萬古黴素or非達黴素)治療後便接受SER-109或安慰劑治療,停藥後進行長達8周的随訪。
在治療後的8周内,SER-109組僅有12%人艱難梭菌感染複發,而安慰劑組有40%人複發。SER-109治療使艱難梭菌感染複發的相對風險降低68%(RR 0.32,95%CI 0.18–0.58,P<0.001)。
進一步按年齡分層進行分析時,結果顯示,對于不到65歲的患者來說,與使用安慰劑治療相比,SER-109治療使複發的相對風險降低76%(RR 0.24,95%CI 0.07-0.78)。對于65歲以及年齡更大的患者來說,SER-109治療使複發的相對風險降低64%(RR 0.36,95%CI 0.18-0.72)。
另外,研究者們還考慮到,患者在抗生素治療中所使用的抗生素類型是否會對SER-109的療效造成影響。分析結果顯示,對于使用萬古黴素或是非達黴素治療的患者來說,SER-109能夠分别使複發相對風險降低59%或91%(RR 0.41,95%CI 0.22-0.79 vs. RR 0.09,95%CI 0.01-0.63)。
A:複發風險;B:持續的臨床反應;C:年齡分層下的複發風險;D:不同抗生素治療下的複發風險
從安全性上看,兩組患者發生與SER-109或是安慰劑相關的不良事件數目相近(約為50%),且最常見的都是胃腸道紊亂,有輕度或中度,無嚴重不良事件。
從菌群定植情況以及代謝物水準來看,SER-109藥物中的菌群在患者腸道内長勢不錯,在停藥後第8周時豐度仍較高;反觀促進腸道發炎的菌群,豐度明顯下降。與安慰劑治療相比,SER-109治療能夠更明顯地提高膽汁酸水準。
A : SER-109藥物成分定植情況;B:膽汁酸水準變化
總體來說,ECOSPOR III結果證明了糞便提取口服藥物SER-109在臨床上治療複發性艱難梭菌感染的可行性。
這項Ⅲ期臨床試驗不僅為複發性艱難梭菌感染的治療帶來新的希望,也是糞便提取藥物正式踏向臨床應用的重要一步。
就如開頭所述,腸菌的重要性在近兩年來已經深入人心,尤其是腸菌在癌症免疫治療中的協同作用,已有越來越堅實的基礎研究成果。雖然糞菌移植療法曾經一度成為新的臨床神器,但近年來又因供體篩選等問題落入待定區。如果糞菌移植治療能夠正式獲批,那或許也可以為癌症治療帶來新的解答方案。
值得欣喜的是,研發SER-109的公司Seres Therapeutics表示,預計于今年年中完成向FDA申請獲批,相信我們很快就能看到“小糞豆”SER-109的出現。
參考文獻:
[1] Yoon H. S., Cho C. H., Yun M. S., et al. Akkermansia muciniphila secretes a glucagon-like peptide-1-inducing protein that improves glucose homeostasis and ameliorates metabolic disease in mice[J]. Nat Microbiol, 2021, 6(5): 563-573.
[2]Mossad, O., Nent, E., Woltemate, S. et al. Microbiota-dependent increase in δ-valerobetaine alters neuronal function and is responsible for age-related cognitive decline. Nat Aging 1, 1127–1136 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00141-4
[3]Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021).
[4]L. F. Mager et al., Science 10.1126/science.abc3421 (2020).
[5]https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2106516
[6]Kate A. Markey, Marcel R.M. van den Brink, Jonathan U. Peled. Therapeutics Targeting the Gut Microbiome: Rigorous Pipelines for Drug Development. Cell Host & Microbe, 2020; 27 (2): 169 DOI: 10.1016/j.chom.2020.01.022
[7]Paul E. Carlson. Regulatory Considerations for Fecal Microbiota Transplantation Products. Cell Host & Microbe, 2020; 27 (2): 173 DOI: 10.1016/j.chom.2020.01.018
[8]https://www.science.org/content/article/pill-derived-human-feces-treats-recurrent-gut-infections
[9]Theriot CM, Young VB. Interactions between the gastrointestinal microbiome and Clostridium difficile. Annu Rev Microbiol 2015;69:445-61.
本文作者 | 張艾迪