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晚期非小細胞肺癌（NSCLC）病例分享。
該病例為57歲男性，确診“右肺癌（cT3N2M1 IV期腺癌），縱隔淋巴結轉移，多發骨轉移”。最初基因測序顯示EGFR19号外顯子缺失（19del）突變，經化療和埃克替尼治療後進展。再次基因測序發現存在EGFR突變合并MET擴增，給予奧希替尼+賽沃替尼（贈藥）治療，獲得疾病穩定（SD）達9個月（至贈藥結束）。該病例由陝西省惡性良性腫瘤醫院丁海斌教授提供，并邀請陝西省惡性良性腫瘤醫院聶磊教授點評。
病例簡介
圖6 停用賽沃替尼6個月，胸部CT示惡性良性腫瘤增大
該病例系右肺癌（cT3N2M1 IV期腺癌），縱隔淋巴結轉移，多發骨轉移。治療初始發現EGFR19号外顯子缺失突變。先給予貝伐珠單抗聯合培美曲塞和卡鉑治療，序貫貝伐珠單抗+培美曲塞維持治療，療效達PR，緩解持續時間（DoR）約為10個月。
疾病進展後用埃克替尼治療，再次疾病進展後化療，療效持續時間短。依據再次基因測序結果（EGFR突變合并MET擴增），用奧希替尼聯合賽沃替尼治療，持續時間約為9個月，再次實作SD，CEA下降。之後，因賽沃替尼贈藥結束治療中斷，疾病再次出現進展，CEA升高，頸椎骨轉移；予放療治療局部骨轉移竈，并再次給予貝伐珠單抗聯合化療。目前，因疫情中斷治療。
病例提供專家
丁海斌教授：精準治療可以使患者最大程度獲益
EGFR-TKI是EGFR突變陽性NSCLC患者的重要治療藥物。CONVINCE研究證明，在大陸EGFR突變晚期NSCLC患者中，埃克替尼治療相比于化療有顯著的無進展生存（PFS）獲益[1]。該病例基于首次基因測序結果選擇了埃克替尼治療。
然而，接受EGFR-TKI治療的患者可能通過各種機制産生耐藥，如獲得性EGFR耐藥突變（如Thr790Met）、旁路途徑激活（如MET擴增、HER2擴增或獲得性易位）或組織學轉變（如小細胞肺癌轉化）[2]。
對于MET擴增驅動的EGFR-TKI耐藥患者，MET-TKI聯合EGFR-TKI是重要的治療政策。TATTON研究表明，對于一代、二代或三代EGFR-TKI治療後進展且存在MET擴增和EGFR突變的晚期NSCLC患者，奧希替尼+賽沃替尼具有令人鼓舞的抗惡性良性腫瘤活性，該雙靶方案在多線治療後仍然有效[2]。
該病例在一代EGFR-TKI和化療治療進展後，基因測序發現EGFR突變合并MET擴增，後線采用賽沃替尼+奧希替尼的雙靶政策治療持續9個月，療效評價為SD。可見，後線雙靶政策可讓患者獲得長時間穩定的疾病控制。
另外，該病例因賽沃替尼贈藥結束停用賽沃替尼，疾病出現再次進展。若是繼續進行雙靶治療，患者可能會獲得更長時間SD。未來，希望賽沃替尼進一步擴大适應證，讓MET擴增患者對其可及。
從該病例可以看出，在EGFR突變陽性NSCLC治療過程中，多次、動态基因檢測具有重要的臨床價值和意義，而精準治療可以使患者最大程度獲益！
專家點評
聶磊教授：EGFR突變合并MET擴增患者，多線治療後賽沃替尼聯合奧希替尼仍有獲益
MET擴增是EGFR-TKI治療EGFR突變陽性NSCLC的常見獲得性耐藥機制之一，經一/二代EGFR-TKI治療耐藥患者的MET發生率＞5%，三代EGFR-TKI耐藥患者的發生率高達25%[2]。既往此類患者大多隻能應用标準化療，但生存獲益有限，且因為安全性的問題使後線應用受到很大限制。
TATTON研究顯示，對于一/二代EGFR-TKI耐藥伴MET擴增的患者，賽沃替尼+奧希替尼方案治療的客觀緩解率（ORR）達64%-67%，中位PFS為10個月左右。結果提示，對于多線治療後EGFR-TKI耐藥伴MET擴增的患者，MET+EGFR雙靶聯合治療仍然有效。
該例患者既往經曆了多種治療方案，包括一代EGFR-TKI、化療，但疾病控制時間均較短。應用賽沃替尼聯合奧希替尼治療後，再次實作疾病控制。服用賽沃替尼9個月期間，疾病穩定，但遺憾的是因其他原因停藥4個月後疾病發生了進展。該病例的治療經曆充分驗證了EGFR-TKI耐藥後，雙靶聯合治療可以帶來較好的生存獲益。
随着賽沃替尼的上市、對MET認識的不斷加深以及EGFR-TKI聯合MET-TKI在多項研究中獲得成功，這不僅讓國内MET14跳躍突變患者迎來了一種可及的治療選擇，還為EGFR突變合并MET擴增患者的後線治療提供了新政策！
病例點評專家
聶磊 教授
陝西省惡性良性腫瘤醫院内二科副主任
陝西省抗癌協會化療專業委員會委員
陝西省抗癌協會老年惡性良性腫瘤專業委員會委員
陝西省抗癌協會骨惡性良性腫瘤專業委員會委員
陝西省抗癌協會微創治療專業委員會常委
參與省級科研課題2項，參與2部專著的編寫，發表核心期刊發表論文十餘篇。自1997年以來一直從事惡性惡性良性腫瘤的臨床、教學、科研工作，秉承惡性惡性良性腫瘤“既要治病，更要治人”的診療理念，臨床上将化療、靶向藥物的理論與實踐相結合，進行疑難惡性良性腫瘤患者“微創、低毒、高效”的個體化治療。擅長各種惡性惡性良性腫瘤的綜合治療。
丁海斌 教授
陝西省惡性良性腫瘤醫院惡性良性腫瘤内二科副主任醫師
陝西省抗癌協會抗癌專業委員會委員
陝西省抗癌協會肺癌專業委員會委員
陝西省抗癌協會抗癌藥物青委會委員
中國醫藥教育協會陝西基地委員
陝西省抗癌協會多原發不明原發惡性良性腫瘤委員會委員
陝西省抗癌協會基層醫院工作委員會委員
參考文獻：
[1] Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.
[2]Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):373-386.
*此文僅用于向醫學人士提供科學資訊，不代表本平台觀點