前言
中原標準時間2022年1月25日，由河南省惡性良性腫瘤醫院闫敏教授牽頭的吡咯替尼聯合卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉移的研究成果正式全文線上發表于國際權威醫學期刊Lancet Oncology（IF=41.32）。該研究結果顯示吡咯替尼聯合卡培他濱耐受性良好，對顱内、外病竈均能有效抑制，尤其是既往未經治療的腦轉移患者獲益明顯[1]。醫脈通特邀闫敏教授分享PERMEATE研究。
本研究是首個在全部入組人群均為HER2陽性乳腺癌腦轉移患者中報道吡咯替尼聯合卡培他濱療效和安全性的前瞻性研究，也是首個在中國患者中根據乳腺癌腦轉移既往局部治療情況，劃分為兩個獨立隊列進行分析和比較的前瞻性臨床研究，為臨床上乳腺癌腦轉移治療和個體化決策帶來新的啟示。
在曲妥珠單抗為基礎治療的時代，仍有大約30%-50%的HER2陽性轉移性乳腺癌患者會發生腦轉移[2-5]，導緻預後不佳。目前腦轉移的治療以局部治療手段為主，包括手術切除、立體定向放療和全腦放療。然而，局部治療後6-12月内複發率仍然較高，且會帶來認知功能下降等不良反應[6]，給臨床治療帶來巨大挑戰。
PERMEATE研究是一項在全國8家中心開展的多中心、單臂、雙隊列、Ⅱ期臨床研究，旨在研究吡咯替尼聯合卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉移的有效性及安全性。PERMEATE研究主要研究者闫敏教授表示：“該研究能得到國際頂級期刊的認可，主要是回答了臨床亟需解決的實際問題，為處于治療困境中的乳腺癌腦轉移患者帶來了一線曙光，這也是發起這項臨床研究的意義所在。”研究結果提示，對于HER2陽性乳腺癌腦轉移，吡咯替尼聯合卡培他濱方案對顱内和顱外病竈均能有效控制，尤其是對于既往未接受顱腦局部放療的患者。吡咯替尼有望成為中國HER2陽性腦轉移人群的優選治療方案，同時有望為需要推遲局部治療的患者提供了系統治療的選擇。”
PERMEATA研究在2020年歐洲内科惡性良性腫瘤學會（ESMO）會議和2021年美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）年會上獲得壁報展示，獲得國内外專家的廣泛關注。如今，該臨床研究成果榮登國際權威學術期刊Lancet Oncology，展現了國際學界的肯定。
吡咯替尼是中國首個原研EGFR/HER2/HER4靶向藥物。2018年，吡咯替尼憑借II期臨床研究資料獲國家藥監局（NMPA）附條件準許上市，是實體瘤領域中國首個憑借II期臨床研究獲附條件準許上市的創新藥。2019年，吡咯替尼被納入國家醫保，大大提升可及性和可負擔性。2020年，吡咯替尼憑借兩項重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）結果獲得國家藥監局完全準許上市。目前，吡咯替尼還在進行涵蓋乳腺癌、肺癌、膽道癌等多個瘤種的多項臨床研究，持續探索不同疾病不同階段的治療方案，造福更多中國病患。
醫脈通：乳腺癌腦轉移是腦轉移瘤中第二大常見原因，其發病率僅次于非小細胞肺癌。能否請您談談乳腺癌腦轉移瘤的特點和目前的診療現狀？在臨床實踐中有哪些亟待解決的難題？
闫敏教授
河南省惡性良性腫瘤醫院
現有的資料表明，乳腺癌腦轉移發生率僅次于非小細胞肺癌，居第二位，其中不同分子亞型的乳腺癌患者腦轉移發生率不同， HER2陽性和三陰性乳腺癌腦轉移的發生率相對更高。
目前乳腺癌腦轉移的治療手段包括腦部手術、腦部放療、藥物治療和對症支援治療，各大指南推薦的新發腦轉移的标準治療依然是優先局部治療（包括腦部病竈手術和/或放療），隻有對腦轉移數量有限且無症狀的 HER2陽性患者，可優先給予抗HER2小分子TKI類藥物治療。
近年來，HER2陽性晚期乳腺癌的治療有了長足的進步，複發轉移乳腺癌患者的生存期明顯延長，但是由于血腦屏障的存在，藥物治療對乳腺癌腦轉移病竈療效遠不及顱外病竈，多數方案顱内客觀緩解率（ORR）有限。也正因如此，新發腦轉移患者優先給予局部治療成為臨床實踐。
腦部放療對腦轉移有效率高，局部控制快，在腦轉移治療中有着舉足輕重的地位，但放療也有局限性，那就是超過标準劑量，可能給患者的大腦帶來不可逆的創傷，是以腦部放療的終身劑量受限，另一方面，正常劑量放療也有不同程度的降低認知和記憶力下降等副作用，是以能夠延緩腦部病竈進展、推遲全腦放療時機的藥物治療方案成為臨床專家的期待；顱腦手術的優勢，在于能夠快速解除惡性良性腫瘤壓迫的症狀和腦水腫、腦疝的風險，同樣也因有創、不可重複性和對多發病竈、對手術風險太大部位的病竈不适用等局限，不能滿足所有腦轉移患者的治療需求。
是以需要有更多有效的治療方法，才可能突破“保證生活品質的前提下進一步延長生存期”的瓶頸。不斷探索對腦轉移病竈有效的藥物治療方案成為可行的研究方向。而藥物隻有同時滿足兩個條件才可能達到預期的療效：一方面是對乳腺癌的高有效性，另一方面是對血腦屏障的高通透性。
醫脈通：您和團隊發表在Lancet Oncology的PERMEATE研究，是第一個吡咯替尼針對腦轉移患者的前瞻性臨床研究。能否請您簡要介紹您和團隊是在什麼樣的背景下開展了這項研究？
乳腺癌腦轉移藥物治療的研究一直在探索中，結果都差強人意，直到2013年LANCET ONCOLOGY上發表的LANDSCAPE研究，取得了非常驚豔的結果，卡培他濱聯合拉帕替尼治療HER2陽性乳腺癌新發活動性腦轉移患者45例，顱内病竈有效率（CNS-ORR）達到57.1%，中位
無進展生存期（PFS） 5.5個月。是以2014年ASCO HER2陽性乳腺癌和腦轉移指南中，在局部治療做為标準推薦的同時，增加了“對HER2陽性乳腺癌腦轉移患者，也可首選給予卡培他濱聯合拉帕替尼治療”的推薦， 2018年ASCO指南更新，腦轉移藥物治療方面沒有新的進展。
PERMEATE研究思路産生于我們正在參與的兩項臨床研究，一項是江澤飛教授牽頭的吡咯替尼III期PHENIX研究（入組時間為2016年9月26日-2017年11月16日），随機入組吡咯替尼聯合卡培他濱對比安慰劑聯合卡培他濱；另一項是徐兵河院士牽頭的随機、對照、開放、III期PHEOBE研究（入組時間為2017年11月10日-2018年10月17日），随機入組吡咯替尼聯合卡培他濱對比拉帕替尼聯合卡培他濱。其中PHENIX研究允許入組無症狀腦轉移患者，我們入組了7例腦轉移患者，發現吡咯替尼聯合卡培他濱對腦轉移竈具有明顯的縮瘤效果；從即将入組結束的PHEOBE研究中，見到吡咯替尼明顯優于拉帕替尼的卓越療效。
基于以上背景，我們分析，卡培他濱聯合吡咯替尼很有希望為HER2陽性乳腺癌腦轉移患者帶來更好的獲益，于是發起了這項前瞻性II期單臂臨床研究：
經過前期的各項準備，PERMEATE 研究于2018年11月5日在clinicaltrails網站成功注冊（注冊号NCT03691051），2019年1月29日開始首例患者入組，到2020年7月10日停止入組，随後進入治療随訪階段，這次發表的資料截止于2021年4月16日，報告了主要研究終點CNS-ORR、關鍵的次要研究終點PFS和安全性等，目前研究正在進行中。
醫脈通：能否請您簡單介紹PERMEATE研究的結果？您如何看待隊列A和B在療效上的差異？這項研究将為HER2陽性乳腺癌腦轉移患者帶來哪些獲益或臨床實踐的更新？
該研究設計了兩個獨立的隊列，均采用SIMONS兩階段設計，對吡咯替尼+卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌新發腦轉移（隊列A）和放療後進展的腦轉移患者（隊列B）的療效進行分别觀察；要求所有患者基線沒有用過抗HER2-TKI類藥物治療、顱内有可測量病竈；主要研究終點為CNS-ORR，次要終點包括中位PFS、疾病控制率（DCR）、顱外病竈ORR、安全性等，根據RECIST 1.1标準評價療效。
隊列A共入組59例新發腦轉移患者，隊列B共入組19例腦轉移放療後進展患者，對這兩部分患者的療效進行獨立評估。所有患者均有顱内可測量病竈，其中31例患者（A隊列27例、B隊列4例）有顱外可測量病竈。隊列A顱内和顱外的ORR分别為74.6%（44/59）和70.4%(19/27）；隊列B的顱内ORR為42.1%（8/19，顱外有可測量病竈的4例中2例達到部分緩解。兩個隊列的中位PFS分别為11.3月和5.6月。顱外病竈的ORR為67.7%（21/31）和新發腦轉移患者的中位PFS（11.3月），與PHENIX研究（68.6%和11.1月）和PHOEBE研究（67.2%和12.5月）資料相當。
圖：主要終點CNS-ORR（隊列A 74.6%，隊列B 42.1%）和次要終點PFS（隊列A 11.3月，隊列B 5.6月）結果
本研究隊列B原計劃入組43例患者，因吡咯替尼快速上市并進入醫保，多數腦轉移患者都會及時用到吡咯替尼治療，符合條件的患者明顯減少，在半年沒有符合條件的患者後，我們停止了入組，是以隊列B的評估不夠充分。兩隊列療效差異的原因，一方面可能在于治療線次的差異，另一方面也不排除放療對血腦屏障通透性的影響。
PERMEATE研究入組的是活動性腦轉移患者，證明了卡培他濱聯合吡咯替尼對HER2陽性乳腺癌患者顱内和顱外轉移同樣有效（大多數藥物對顱内轉移病竈的療效都明顯劣于顱外轉移病竈），成為支援優先選擇卡培他濱聯合吡咯替尼治療HER2陽性乳腺癌伴腦轉移患者的重要循證醫學證據。
随着越來越多的專家認同對HER2陽性和三陰性晚期乳腺癌患者定期進行頭顱MRI平掃+增強檢查，無症狀或症狀可控、不急需局部治療的腦轉移患者比例明顯增多，赢得了優先應用藥物治療的時機，與顱外病竈一樣，藥物治療每1-2個月進行療效評價，無效的患者及時進行局部治療，有效的患者就可以長期用藥物治療控制病情，延緩放療或手術等局部有創治療的應用時機，藥物治療耐藥後，必要時再加用局部放療和手術，讓患者在更好的生活品質下，得以長期生存。惡性良性腫瘤預防的“三早”（早發現、早診斷、早治療）政策對晚期乳腺癌（包括腦轉移）患者同樣适用。
PERMEATE研究結果的發表，有望增強臨床專家優先給予HER2陽性乳腺癌腦轉移患者藥物治療的信心，進而進一步改變HER2陽性晚期乳腺癌“腦轉移患者優先放療或手術”的臨床實踐。目前正在進行的新藥腦轉移的臨床研究，也有望為腦轉移患者增添更多有效的治療藥物，進一步夯實“全身藥物治療優先，局部治療為輔”的治療理念和政策。
專家簡介
闫敏 教授
- 河南省惡性良性腫瘤醫院乳腺科，河南省乳腺病診療中心 副主任
- 主任醫師 醫學博士
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會 常務委員
- 中國女醫師協會乳腺疾病研究中心專業委員會常務委員
- 中國醫師協會惡性良性腫瘤醫師分會乳腺癌學組常務委員
- 中國醫藥教育協會惡性良性腫瘤轉移專業委員會常務委員
- 中國抗癌協會多原發和不明原發惡性良性腫瘤專家委員會委員
- 國家衛生健康委能力建設和繼續教育惡性良性腫瘤學專家委員會委員
- 中國研究型醫院學會精準醫學與惡性良性腫瘤MDT專業委員會乳腺學組副主任委員
- 河南省惡性良性腫瘤診療品質控制中心乳腺癌專家委員會副主任委員
- 河南生命關懷協會乳腺專業委員會副主任委員
- 河南省醫院協會乳腺疾病管理與創新分會副主任委員
參考文獻：
[1] Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort,phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; published online Jan 24. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00716-6.
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