從全球來看，惡性良性腫瘤、呼吸系統和感染類疾病、神經系統疾病、心血管和代謝領域的慢性病等都是威脅人類健康、給醫療保障體系帶來巨大壓力的疾病。人類也從未停下尋找、研發攻克這些疾病方法的腳步。随着政策支援力度的擴大和研發投入的增加，我們有理由相信，醫藥及生物技術這一細分賽道的進步和突破将為上述重大疾病的診療做出更大的貢獻。
在上期内容中，華興醫療與生命科技團隊的分享聚焦于診斷與生命科學賽道。本期将分享對于2021年醫藥及生物技術賽道的總結，也敬請期待後續其他領域分享。
2021年疫情防控成果初見成效，同時新政出台鼓勵創新，醫藥及生物技術行業交易總額和交易數量雙雙超過2020年。特别是2021年第三季度，交易額創下自2018年以來新高，單季度披露交易金額超過54億美元。
然而樂觀之餘憂患隐現：二級市場破發頻出，一級市場節奏放緩，市場熱度降溫，概念炒作退場，頭部效應更加凸顯。這提示我們，未來創新要緊跟國家政策和全局規劃；進展大于估值，适應症重于靶點，防範優于治療、診療一體化；最終需要通過實幹落實創新。
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“十四五”規劃對醫療産業發展方向提出總體新目标
2021年3月，《國民經濟和社會發展第十四個五年規劃和2035年遠景目标綱要》出爐。十四五規劃強調要加強原創性引領性科技攻關，從國家急迫需要和長遠需求出發，集中優勢資源攻關新發突發傳染病和生物安全風險防控、醫藥和醫療裝置等關鍵核心技術。其中，腦科學與類腦研究、基因與生物技術、臨床醫學與健康等細分領域名列其中。
各地政府陸續出台相關支援政策以落地中央指導意見，對細胞治療、基因編輯、合成生物學等賽道利好凸顯
北京、上海、江蘇等省市地方政府積極響應國家大政方針，在相關賽道上積極布局。
2021年11月24日，中共北京市委、北京市人民政府印發了《北京市“十四五”時期國際科技創新中心建設規劃》，目标推動新型抗體技術、基因編輯、新型細胞治療、幹細胞與再生醫學等重點領域開展生物技術前沿技術研發。
11月29日，北京中關村示範區上司小組印發《“十四五”時期中關村國家自主創新示範區發展建設規劃》中指出：“支援開展腦科學與類腦研究、基因編輯、幹細胞與再生醫學、單細胞多組學、合成生物科技、生物育種等生命科技研究。加強高校院所成果轉移轉化服務，在生物醫藥領域，發揮醫療器械工程化平台、生物樣本庫、生物相容性評價平台等技術平台作用，建設細胞和基因治療、生物藥、重組蛋白藥物中試生産平台、AI創新藥孵化平台等。”
2021年7月6日，上海市人民政府辦公廳關于印發《上海市先進制造業發展“十四五”規劃》的通知。通知指出，聚焦腦科學、基因編輯、合成生物學、細胞治療、幹細胞與再生醫學等前沿生物領域，開展重大科技攻關，推進關鍵原材料、高端原輔料、重要制藥裝置及耗材、精密科研儀器等裝備和材料的研發創新。7月21日，上海市人民政府辦公廳正式釋出《上海市戰略性新興産業和先導産業發展“十四五”規劃》中提出，創新藥物及高端制劑方面，重點發展抗體藥物、基因治療、細胞治療等高端生物制品；生物技術服務方面，推動人工智能輔助藥物開發、數字醫療解決方案等技術融合應用等相關指導規劃。
2021年9月，江蘇省政府辦公廳釋出《江蘇省“十四五”科技創新規劃》。《規劃》指出，重點發展治療性抗體、新型疫苗、核酸藥物、重組蛋白多肽藥物、基因工程藥物、細胞治療産品、細菌藥物和溶瘤病毒。
除北京、上海、江蘇之外，包括浙江、廣州、深圳、天津、大連、煙台等在内的多個省級、地級政府，陸續于2021年出台了相關醫藥産業發展指導規劃，對細胞治療、基因編輯、合成生物學等多條細分賽道發展資源傾斜，利好凸顯。
聚焦CVRM、CNS等重大疾病領域
站在“十四五”開局的曆史時點，我們必須聚焦國家戰略，回歸治療本質需求。其中，惡性良性腫瘤、呼吸系統和感染類疾病、神經系統疾病、心血管和代謝領域的慢性病等重大疾病領域，是國家政策關注和行業發力的重點。
多年以來，惡性良性腫瘤及免疫類疾病的研究獲得了大量資本支援。新冠疫情的發生，使得RSD（呼吸系統和感染類疾病）獲得了空前高漲的關注。面對CNS（神經系統疾病）的高度複雜性，不少藥企在這個領域受到重創，喪失信心；但2021年6月，Aducanumab在争議中獲批上市。慢性疾病CVRM（心血管、腎髒及代謝疾病）擁有龐大的患者群體，也應受到更多關注。
全球心血管疾病患者超過5億，心血管疾病仍是目前全球最主要的死亡原因；全球腎髒疾病患者約8.5億人；全球有超過4.6億成年人患有糖尿病，糖尿病發病率已達到9.3%。中國心血管疾病患者約3.3億，每年因心血管疾病死亡的人數超過500萬，是心血管死亡率最高的國家；慢性腎髒病的患病率高達10.8%，患者人數超過1億；糖尿病患者約1.4億，在全球糖尿病人數中占比較高。全球CVRM疾病患病率和疾病負擔在不斷上升，中國CVRM也已成為重大的公共衛生問題。
面對這些重大疾病領域，Novartis、Roche、AstraZeneca、Eli Lilly等大MNC均開始布局CVRM（心血管、腎髒及代謝疾病）、CNS（神經系統疾病）、RSD（呼吸系統疾病）等，并拓展診療一體和下一代治療平台，值得國内企業對标和參考。
防控重大疾病和診療一體化是醫療保健産業發展的核心領域
2019年7月15日，國務院出台《國務院關于實施健康中國行動的意見》（以下簡稱“意見”）。
“防控重大疾病”是醫療保健産業研發投入的核心領域，心腦血管、癌症、呼吸系統、糖尿病、傳染病等大病的診療是此次“意見”提出重點診治的核心病症。這五大病症是大陸最常見、對居民健康影響最深遠、對社會造成的壓力最大、醫保支出最多的病症，同時也是大陸醫療産業近年來持續加大投入研發的主要領域。此次“意見”再次明确對這些重大疾病的重視，鼓勵相關診療領域的投資，綱領性引領醫療保健産業發展的核心領域。
随着基因組學、蛋白質組學等技術的發展，人類進入精準醫學時代，CVRM等疾病的預防、診斷、精準治療與康複已上升為國家戰略。特别是對于病因明确的單基因遺傳性心血管疾病，應積極開展疾病的早期預防、篩查和幹預，建立診療一體化的精準健康管理體系。
小分子和大分子新技術層出不窮，新産品回歸臨床需求本質
在小分子領域，通過颠覆性的設計和作用機制挑戰“不可成藥（undruggable）”靶點取得突破性的進展。例如靶向蛋白降解（targeted protein degradation，TPD）是藥物開發的一種新興政策，僅僅需要能特異性結合目标蛋白的小分子（不一定有功能），并将泛素化酶或溶酶體降解途徑相結合，理論上就能夠降解這些“undruggable target”(主要包括轉錄因子、僅發揮骨架功能的蛋白等），具有巨大的藥用潛力。
2021年，以蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）、分子膠（molecular glue）和溶酶體降解為代表的TPD技術受到空前關注，各大藥企紛紛展開布局。7月，PROTAC療法明星公司Arvinas宣布與Pfizer達成逾20億美元的協定，推進潛在“first-in-class”療法ARV-471的研發；8月，Bayer宣布拟以20億美元收購蛋白降解療法新銳Vividion Therapeutics，Eli Lilly也與開發創新蛋白降解技術的Lycia Therapeutics達成約16億美元的合作；11月，Novartis與Dunad Therapeutics達成逾13億美元的研發合作協定，開發新一代口服靶向蛋白降解療法。
大分子領域正處在轉折時點，2021年全球抗體藥物市場規模将首次突破2,000億美元。通過深耕機制研究、差異化分子設計、臨床創新探索、靶點組合以及聯合治療回歸臨床價值，拓展“無藥可治（untreatable）”的疾病領域。生物藥新藥研發不是一個單獨分子，而是一整套技術，以“藥”為具體的表現形式；這種藥物可以是蛋白質大分子，也可以是細胞或載體遞送的mRNA或DNA，通過靶點起作用。
新方法和技術如多特異性抗體、ADC以及納米抗體、細胞和基因治療、下一代遞送技術等可拓展更多“untreatable”的疾病領域。
細胞與基因治療走上快車道，為難治愈的疾病帶來新希望
細胞和基因治療相關産品盡管現階段在整個生物産業占比相對較小，但卻是近年來全球生物醫藥市場中增長最快的領域之一。2021年是中國細胞治療的元年，分别來自複星凱特和藥明巨諾的兩款靶向CD19的CAR-T細胞療法接連獲批上市，打破了中國在這一治療領域的空白。全球已有基于CAR-T療法的7款藥品在血液惡性良性腫瘤中獲批，确立了CAR-T療法在多種血液惡性惡性良性腫瘤治療中的地位；同樣，CAR-T療法在實體瘤治療領域也存在着巨大的臨床需求，Claudin 18.2、GPC3、MSLN、HER2、EGFR等CAR-T靶點治療實體瘤的臨床項目廣泛開展。
從技術疊代和可及性角度來說，通用型細胞療法是未來發展的必然趨勢。
進展最快的UCART19療法由Servier和Allogene共同開發，但因其臨床試驗中的一些安全性風險，在2021年10月被FDA叫停，也揭示了高潛力背後是極高的開發難度。2021年2月，Cytovia與Cellectis達成高達7.6億美元的戰略研究與開發合作，開發基于TALEN基因編輯的iPSC NK和CAR-NK細胞。2021年12月，北恒生物自主研發的CTA101 UCAR-T（通用型CAR-T）細胞注射液産品新藥臨床試驗申請獲受理，是大陸首個受理的“現貨型”異體來源CAR-T産品，具有重要意義。
自2018年以來，大陸免疫細胞治療企業私募融資的數量和融資規模持續增長，融資數量從2018年的11起上升到了2021年的40起，融資規模也已超過11億美元，發生多起引入矚目的大額融資。2020年起，開始有國内細胞治療企業登陸二級市場。
在基因治療領域，産品正在由實驗室走向病房，研發和生産也進入了快車道。歐美TOP 20藥企已幾乎全部通過并購或合作的方式進入基因治療領域，國際制藥巨頭的入場成為行業發展的助推劑。在臨床實踐中，基因治療的療效及安全性已在幾類遺傳性疾病中得到驗證。
諾華的Zolgensma用于脊髓性肌萎縮症治療，2021年上半年銷售額為6.34億美元，同比增長69%，預計将邁入“10億美元俱樂部”。2021年11月，FDA授予Bluebird Bio的β地中海貧血基因療法Zynteglo生物制品許可申請（BLA）優先審評資格，使其有望成為下一個獲得FDA準許上市的基因療法。在疾病領域方面，基因治療也從遺傳病治療拓展到心血管疾病（如Tenaya Therapeutics、XyloCor Therapeutics、Rejuvenate Bio）、代謝系統疾病（如Kriya Therapeutics、Verve Therapeutics）和感染性疾病（如Beam Therapeutics），基因治療将成為不可或缺的藥物形态。
RNA平台空前發展，屬于RNA治療的時代終将到來
2021年RNA療法蓬勃發展，全球有超過600個RNA療法處于開發階段，單看基于mRNA的疫苗和療法，市場規模就以16.8%的CAGR增長。行業内合作和交易、以及資本市場的不斷加碼，加速了RNA療法發展的新浪潮。
8月，Sanofi宣布以32億美元收購專注于mRNA疫苗開發的Translate Bio；同月，艾博生物（Abogen Biosciences）宣布完成超過7億美元的C輪融資，用于支援其潛在COVID-19疫苗的臨床開發，并擴大其他疫苗和治療候選藥物的管道，重新整理了中國生物醫藥企業上市前單筆融資金額。10月，瀚森制藥宣布與Silence Therapeutics達成超13億美元的合作開發針對三個靶點的siRNA藥物，同時與OliX Pharmaceuticals達成超4.5億美元的合作開發針對關鍵靶向适應症的非對稱小幹擾RNA療法；11月，Novo Nordisk宣布以33億美元收購專注于RNAi藥物開發的Dicerna Pharmaceuticals，有望将RNAi技術應用于糖尿病、肥胖症、心血管疾病和NASH等領域；12月，國内RNA療法第一股聖諾醫藥（Sirnaomics）登陸資本市場。
RNAi技術可通過直接靶向mRNA的堿基對及細胞質中的其他靶向RNA，阻止疾病相關蛋白的生成來調節細胞外及細胞内的蛋白質表達，促進靶向降解，進而形成有效的靶向基因沉默。RNAi 治療的先驅Alnylam Pharmaceuticals于2018 獲批全球第一款RNAi藥物ONPATTRO（patisiran），第二款Givlaari（givosiran）和第三款OXLUMO（lumasiran）RNAi藥物也于2019年和2020年先後獲批。目前Alnylam正在将RNAi療法推進到更多的疾病領域，包括遺傳病、心髒代謝疾病、傳染病、中樞神經系統疾病和眼部疾病等。
基于RNA的療法正在展現出卓越的應用潛力，不僅能夠擴大成藥的靶點範圍，而且能夠個性化設計藥物，為目前難以治愈的疾病帶來有效的靶向療法。目前RNA療法已從主要針對罕見遺傳疾病，擴充至更為常見的臨床适應症，如癌症、心血管疾病和神經疾病等，屬于RNA治療的時代終将到來。
下一代藥物遞送技術使更多産品的開發成為可能
藥物遞送技術使許多産品的開發成為可能，從小分子和大分子、到細胞和基因治療都離不開對遞送技術的依賴。伴随着小分子和抗體修飾的不斷進步，抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC）不斷發展，ADC将抗體與細胞毒性小分子相結合，能夠以高度靶向的方式給藥，同時提供協同免疫調節功能。寡核苷酸藥物有着程式化設計的巨大優勢，目前已經廣泛應用于靶向基因治療的研究，目前已有8款反義寡核苷酸（ASO）和4款小幹擾RNA（siRNA）藥物上市，多個候選療法正處于3期臨床試驗中，主要用于基因定義明确的罕見病。随着幹細胞、基因編輯等技術逐漸走向成熟，幹細胞衍生的工程化紅細胞技術飛速發展，通過在體外對造血幹細胞進行重程式設計，配合基因編輯技術将編碼藥物的目的基因導入造血幹細胞，随後進行培養、分化和成熟，進而可以直接産生負載藥物的紅細胞。新的治療方法帶來了更多的挑戰，特别是在穩定性（蛋白質和多肽）、細胞内遞送要求（核酸）以及生産制造和可擴充性（細胞療法）方面。
AI與合成生物學賦能生命科技發展
“AI+醫療”為健康生活和醫療服務帶來更多可能，“AI+制藥”優化了傳統制藥的流程與方式。國際衆多制藥公司已開展與AI制藥的合作，國内網際網路巨頭也争相布局了AI制藥行業。目前階段，AI制藥最主要的價值在于通過前期較低成本、高品質的投入來降低後期的評價成本和疊代次數；而AI制藥的核心不隻在于提升效率，更重要的是提高臨床階段的成功率。長期來看，AI是未來新藥研發中不可缺少的重要元素。
合成生物學近年來進入高速發展時期，其核心思想是通過工程學的方法改造生命（細胞等）或從源頭開始建構一套生命系統。合成生物學不但可以利用原核細胞通過響應環境刺激來調控效應分子，還可以為真核細胞作為底盤細胞裝備生物傳感器檢測疾病靶标，同時激活下遊信号通路。目前合成生物學已越來越多地應用于醫療健康、農業、化學品、能源、消費品、食品和飲料等領域，複雜生物的制造能力拓展了生物應用的邊界，也撬動着巨大的經濟價值。
展望
站在2022年的開端，在國家不斷出台政策鼓勵産業創新發展的背景下，醫藥行業正以迅雷不及掩耳之勢，加速駛入轉型更新的“快車道”。此外，随着國際化程序日益加快，以及差異化替代同質化趨勢凸顯，醫藥及生物技術行業既面臨挑戰，但也孕育着新的機會。