梁武帝後期政治腐敗，官吏A錢，社會風氣浮華奢侈，人民流移逃亡，都極嚴重。梁武帝造就了一個以皇室、世家大族為中心的腐朽沒落的統治集團。這個集團，受到皇帝的寬容，享有種種特權。可是人民卻在他們的盤剝下流離失所，這就是梁朝末年走向動亂和滅亡的最根本的原因。梁武帝執政末年不僅在内政上失誤百出，在對外處理與北魏的關系上，特别是在接納侯景問題上，更是蠢事不少。北魏分裂為東魏、西魏後，雙方連年交戰，對南邊的進攻趨向平緩；而梁朝也開始走向衰落，大規模對北朝的軍事行動停止了。但是梁武帝總想尋找時機，對北朝進行攻擊。中大同二年（547年），東魏大将侯景為高歡之子高澄所逼，求降于梁。梁武帝欣然接納，并以為北伐的時機來到了。
侯景與高澄沖突激發，遂投奔他國。梁武帝接納侯景是出于擴大梁疆域來考慮的。但他缺乏慎重地對待此事，未充分估計到侯景的實際狀況，進而造成很嚴重的失誤。侯景降梁後，梁武帝在大同七年（541年）冬，派侄兒蕭淵明進攻鼓城，想與侯景互相呼應。蕭淵明是一個根本不會打仗的人，結果梁軍被東魏高澄打得大敗，蕭淵明和幾個重要将領胡貴孫、趙伯超都被東魏俘虜，梁死亡士卒數萬人。梁武帝聽到前方失敗蕭淵明被俘的戰報，隻得開始與東魏議和。大同八年（542年）春天，侯景被東魏擊敗，逃到梁朝的壽陽。這次戰鬥，梁朝的衰弱無能，給了侯景一個很大刺激。高澄見他求和心切，提出以侯景換蕭淵明的要求。梁武帝不考慮後果，竟滿口答應。侯景知道梁武帝将用他換回蕭淵明時，便在壽陽起兵進攻建康，造成梁末一場空前動亂。史稱這次動亂為侯景之亂，又稱“太清之難”。
太清二年（548年）十月，侯景攻下谯州（今安徽滁縣），梁武帝命侄子蕭正德防守長江。蕭正德遣大船數十艘，詐稱截獲，暗中接濟侯景渡江。梁武帝命太子蕭綱籌劃防務，蕭綱把防守宣陽門的任務交給蕭正德。蕭正德率衆于張建橋迎接侯景入宜陽門。十一月，蕭正德自稱帝，以侯景為丞相。侯景軍攻台城（宮城），将台城重重包圍。太清三年（549年），侯景攻入台城，将梁武帝禁閉在台城内的文德殿。梁武帝憂憤交加，膳食斷絕，被餓死在文德殿，終年八十六歲。
侯景之亂使得南朝士大夫受到了一次毀滅性的打擊。全城餓死者超過半數。曾經多年繁榮鼎盛的建康，經過這次戰亂，幾乎蕩然無存了。太清三年（549年），侯景與蕭正德發生沖突。蕭正德密召郡陽王範，要他帶兵讨侯景。侯景獲得消息，殺蕭正德，立太子蕭綱為帝，是為梁簡文帝。大寶二年（551年），侯景又廢殺簡文帝，立豫章王蕭棟為帝。不到三個月，又廢蕭棟，将他鎖在密室裡面。這次索性自己當起皇帝來，稱漢皇帝。
554年，也就是南朝梁承聖三年十月初九，西魏柱國于謹、宇文護，大将軍楊忠領兵五萬，進兵江陵。次年正月初二，江陵陷落。王僧辯未及時救援，梁元帝旋即被殺，年四十七歲。朝臣與百姓中強壯者都被掠走，陳霸先的兒子陳昌、侄子陳顼本在梁元帝宮中值事，這次也被擄至長安。江陵幾乎成了一堆廢墟。梁元帝之侄、故昭明太子之子蕭詧在西魏駐軍監視下，被扶為傀儡皇帝，建立了一個地方不過三百裡的''後梁''小王國。
北齊（東魏已被北齊禅代）文宣帝高洋不甘心西魏勢力南擴，也想趁梁國破敗，前來瓜分，派其弟上黨王高渙領兵南向，護送原被東魏俘虜的貞陽侯蕭淵明來登梁國帝位。陳霸先堅持不納蕭淵明，但王僧辯随着裴之橫敗亡，漸漸軟弱下來，屈從于北齊壓力，五月，蕭淵明入建康，即皇帝位，改元天成，立梁王為太子。陳霸先苦争無效，恨王僧辯單方做主，擅自廢立，九月，徐度、侯安都與陳霸先水陸并進，突襲石頭城。王僧辯猝不及防，很快就被俘，馬上被絞殺。面對這樣的形勢，蕭淵明隻得退位。十月，梁王即皇帝位，改元紹泰，是為梁敬帝。陳霸先自任尚書令、都督中外諸軍事、車騎将軍、揚、南徐二州刺史。廣州都督陳霸先趁勢發展壯大自己的勢力，經過近十年的戰争，陳霸先基本控制了長江下遊地區。他見時機已經成熟，便在太平二年（557年）廢掉他立的梁敬帝蕭方智，自己在建康稱帝，建立陳朝。自此，梁朝滅亡，共曆四帝，五十五年。