在諸多前朝元老的鼎力協助下，亞曆山大解決了國内因自己父親腓力二世被刺殺而引起的動亂問題，順利繼承王位執掌大權，結束内亂後，他又立即平定了南希臘諸邦國的騷亂，幾乎一路上兵不血刃，唯一采取軍事行動的是在色薩利地區，最終在公元前335年春季到來前，重新成為科林斯聯盟的霸主。在這之後，亞曆山大開啟了自己的征服道路。
- 解決後方戰事
亞曆山大在平定南方諸國、獲得科林斯盟主地位、成為征讨波斯的最高統帥後，回到馬其頓本土稍作調整，很快就投入到對北方的徹底征服戰争中，以完成父親未實作的歐陸征服霸業。他将矛頭直指特裡巴利王國，曾經在腓力二世統治期間對這裡僅進行了象征性的征服，這裡的統治者并不是真心的臣服，為防止遠征後腹背受敵，則必須解決潛在的隐患問題，以防止特裡巴利王國反撲。公元前335年春天，亞曆山大率領着馬其頓的一部分軍隊（總數不超過一萬五千人），踏上了對這個多瑙河地區國家的征服道路。
腓力二世去世前的馬其頓王國
軍隊一路上勢如破竹，很快便攻陷了達希馬斯中部關口和西普卡關隘，獲得的戰利品被運回到征服的海濱地區和馬其頓本土。在繼續向北進攻的過程中，特裡巴利士兵根本無法抵抗亞曆山大率領的騎兵和步兵方陣，隻能在潰敗後逃到皮斯島，亞曆山大明白強行進攻肯定會損傷慘重，于是抓住當時處于非收割季節，大地劫掠周邊的糧草，然後靜等他們斷糧後投降。在短暫的休戰空檔期，亞曆山大又渡過多瑙河攻擊了企圖集結抵抗的基提人，此次進攻獲得了大量的糧食和城市内的其它物資。
底比斯城陷落
最終包括特裡巴利和基提在内的諸多國家，都選擇派遣使節向亞曆山大表示臣服，成為了馬其頓的盟友國，亞曆山大還率軍攻掠了伊爾利亞。直到9月末在平定受波斯收買的底比斯叛亂後，抵抗的底比斯人都被殺死，戰俘被賣為奴隸，底比斯城被夷為平地，至此後方徹底無後顧之憂。亞曆山大決定班師回國進行修整，以準備接下來向小亞進攻。
- 格拉尼卡斯河戰役的首次交鋒
大流士三世奪得王位後，波斯帝國雖然有所恢複，但在不斷内耗下，帝國已經變得千瘡百孔，雖然國庫積累了大量的财富，國土仍幅員遼闊，人口衆多，兵員表面上非常雄厚，但實際上除了希臘雇傭兵有戰鬥力，本國的軍隊在不斷腐化下已經變得非常衰弱，空有一腔報國之志的大流士三世，實則接手的是一個垂垂老矣的帝國。另外，波斯帝國在軍事上此時面臨的最大問題就是動員力差，海軍戰艦在數量擁有400艘，遠超于馬其頓的實力，但卻讓亞曆山大順利渡過了達達尼爾海峽，絲毫沒有抓住這個在亞洲外阻擊馬其頓的先機。
進入小亞細亞
波斯軍隊人數遠超過亞曆山大率領的希臘軍，是以起初絕大多數人根本沒将他們的進攻放在眼裡，這使得亞曆山大得以抓住時機順利率軍進入小亞細亞。大流士三世在得知消息後，雖然指令小亞的總督邁農集結當地軍隊進行驅趕，但在軍事會議上，邁農卻建議不要貿然行事，先觀察一下亞曆山大軍的動向，等誘敵深入後，再斷絕他們的後路，截斷其供給線，以實作将他們徹底消滅。達達尼爾海峽地區的總督阿西提斯則提出，為防止希臘人燒毀房屋以及掠奪每一寸土地，必須集結軍隊進行抵抗。最終僅一些将軍聽取了邁農的建議，共湊出兩萬名騎兵以及加上希臘雇傭兵都不足兩萬的步兵，他們沿着格拉尼庫斯河列陣迎擊亞曆山大的軍隊。
列陣的波斯軍隊
當得知波斯軍隊已經在格拉尼庫斯河對面擺好陣後，亞曆山大手下的一名将領帕紐曼立即向他提出了建議，表明目前萬不可貿然進攻，可先安營紮寨，等第二天拂曉再渡河作戰，并分析了戰局的劣勢，以及此次戰役的重要性。亞曆山大雖然認同帕紐曼的周到考慮，但仍感覺被這樣一條小河阻隔是一種恥辱，有損馬其頓戰死的名譽，認為越是在這種危險的時刻越是應該鼓足勇氣進攻，要不然以後士兵面對更大的阻隔更會退縮。他選擇速戰速決，于是指令全軍渡河與波斯軍開戰，很快雙方都做好了部署，凝視着對方，隻等着指揮官的一聲令下。
波斯的這支軍隊非常依賴希臘雇傭兵
戰鬥打響，亞曆山大自己率領一支隊伍從右面進攻，他讓将領阿明塔斯和蘇格拉底為前鋒從正面進攻，然後指令吹響号角，全力渡過格拉尼庫斯河沖向波斯大軍。他們的沖鋒方向與河水流動的方向呈斜角，這使得波斯軍隊在拉開的漫長戰線上隻能分開迎擊，而馬其頓這邊則可以通過一個個集中密集的兵團突擊波斯大軍，然後利用攻出的突破口，分散波斯軍隊兵力，分區擊破。
波斯騎兵
在馬其頓軍隊的猛烈突擊下，靠近河邊的波斯精英騎兵在邁農的帶領下密集發射着箭雨，但奈何馬其頓軍隊沖鋒的速度非常快，特别是右翼由亞曆山大親自率領的隊伍，很快就登上岸與騎兵厮殺在一起，阻擋了箭雨的釋放。在這種情況下，後面的部隊也一隊接一隊地得以登上河岸，面對勢頭兇猛的馬其頓騎兵，波斯傳統的輕騎兵根本不是對手，難以抵抗馬其頓方陣的長矛，短标槍無法發揮作用。亞曆山大利用長矛将好幾位波斯将領挑下馬，在機動作戰下，長矛斷了也很快能補給上，很快從中軍到兩翼，前排的波斯貴族騎兵就抵擋不住沖刺開始撤退。
渡河作戰的馬其頓軍隊
面對撤退的波斯騎兵，亞曆山大并沒有選擇繼續追擊，而是将矛頭對準那些外籍隊伍。看到波斯騎兵的撤退，軍心開始潰散，波斯平民步兵、弗裡吉亞人、卡帕多西亞人、奇裡乞亞人和本都人紛紛逃走，很快新式的馬其頓方陣就憑借其優勢，将波斯的希臘雇傭兵包圍起來。經過一陣激烈的厮殺，最終雇傭兵除了2000人被俘虜，其餘全部被殺，波斯騎兵方面損失更加慘重，除了一些進階将領及督戰的軍官，上陣的大流士三世的兒子、女婿和小舅子也全部戰死。
很多外籍的地方軍實際上并未參戰
在渡河作戰結束後，亞曆山大指令厚葬己方和敵方所有的陣亡者，免去了随他出征陣亡士兵家人的地方稅與财産稅，并允許他們不用服勞役，然後親自慰問鼓勵了受傷的士兵。而對于被俘虜的希臘雇傭兵，亞曆山大則指令将他們戴上手铐腳铐，發配到馬其頓做苦工，以懲罰他們背叛希臘人。繳獲的300套波斯盔甲被運回雅典，進獻給雅典娜女神。此次戰役結束後，很多小亞的城市紛紛主動向亞曆山大投降，在占領城市後，亞曆山大指令建立民主政體，各地允許制定自己的法律，稅收方面與波斯統治期間保持一緻。在派遣信任的将領辦理受降城市的事務下，亞曆山大自己則帶領軍隊繼續行軍。
快速行軍的馬其頓軍隊
- 橫掃小亞細亞
當亞曆山大率軍行進到小亞沿海城市米萊塔斯後，遇到了波斯海軍，當時波斯方面有400艘戰船，而馬其頓僅有160艘，可謂實力相差分明。這時帕紐曼又來獻計，他希望亞曆山大可以下令進攻，他對希臘的海軍實力還是比較有自信的，并陳述了此戰勝利對遠征的重大意義以及失敗後的小影響。
亞曆山大此次指出了帕紐曼的錯誤分析，表明如果現在進攻波斯海軍無疑是以卵擊石，況且馬其頓本身就不擅長海戰，船員們訓練也不成熟，擅長海戰的希臘城邦軍又少、又可能存在二心，而對方則有成熟的腓尼基和塞普勒斯船員。在這種情況下貿然進攻肯定會失敗，失敗後不僅會打擊馬其頓士兵的勇氣，讓波斯方變得更加團結，還會讓其他希臘城邦國家抓住機會發動叛亂，至于代表亞曆山大學人的鷹，亞曆山大解釋它是站在陸軍一方的，是以還是要在陸地上擊敗波斯。
亞曆山大的東征路線
從對這兩次戰役的判斷分析可以看出，亞曆山大不僅非常勇武，還非常有智慧和戰略頭腦，能夠非常冷靜地分析所處局勢。最終面對波斯海軍的挑釁，亞曆山大選擇不予理睬，随他們停靠在海岸地區，但卻占領了海岸附近的地區，這種情況下，波斯龐大的海軍隻能從更加遙遠的地區獲得補給，長時間下隻能無所收獲的選擇撤離米萊塔斯城。認識到海軍需要消耗龐大的錢财及物資補給後，亞曆山大決定遣散馬其頓海軍，讓他們撤回本土，一方面因為他想要從陸上向波斯腹地進攻，一方面他認為對付波斯海軍僅需派軍隊占領海軍基地即可，一方面需要讓海軍幫助安提帕特守衛希臘，奪回被波斯占領的地區。
馬其頓的海軍并不強大
在離開米萊塔斯沿陸路行軍後，很快通過短暫的抵抗或直接投降，馬其頓大軍就行進到弗裡吉亞的高地亞，而這時雅典人派來使者請求歸還俘虜中的雅典人。亞曆山大考慮到此時正在與波斯對戰期間，還是應該握有其他希臘城邦國家的把柄為好，以形成對他們的威懾作用，防止他們背叛，于是委婉的拒絕了使者的請求，表示不會虧待這些俘虜，事情以後再議。離開高地亞後，很快就收服了哈利斯河以西卡帕多西亞的大片地區，當地的波斯軍隊聞訊立即逃走，就這樣亞曆山大又順利率軍拿下了西裡西亞關口，占領當地的主要城市塔薩斯。
生病的亞曆山大
不幸的是在行軍過程中，亞曆山大卻因為又累又熱下河洗澡而導緻受涼生病，他先是抽筋，然後又高燒不起，經常失眠，身體變得非常虛弱，險些喪命。很多人都曾一度認為他無藥可救了，隻有一位名叫菲利普的醫生堅持認為可以醫治，他開了一副非常猛的瀉藥，并親自煎好。這時有人給亞曆山大遞上一個紙條，警惕他小心菲利普，但亞曆山大卻一邊讓人當面念出紙條的内容，一邊拿碗喝下了菲利普煎的藥。菲利普深受感動，于是更加賣力地照顧亞曆山大，就這樣很快亞曆山大就康複了。
亞曆山大康複後，他信任部下的美德也在軍中傳開。看來亞曆山大深得民心和将領的信任是有理由的。在這之後，他将與大流士三世展開第一次正面對決，那場伊蘇斯戰役也将成為東征過程中的巅峰戰役。