在诸多前朝元老的鼎力协助下，亚历山大解决了国内因自己父亲腓力二世被刺杀而引起的动乱问题，顺利继承王位执掌大权，结束内乱后，他又立即平定了南希腊诸邦国的骚乱，几乎一路上兵不血刃，唯一采取军事行动的是在色萨利地区，最终在公元前335年春季到来前，重新成为科林斯联盟的霸主。在这之后，亚历山大开启了自己的征服道路。
- 解决后方战事
亚历山大在平定南方诸国、获得科林斯盟主地位、成为征讨波斯的最高统帅后，回到马其顿本土稍作调整，很快就投入到对北方的彻底征服战争中，以完成父亲未实现的欧陆征服霸业。他将矛头直指特里巴利王国，曾经在腓力二世统治期间对这里仅进行了象征性的征服，这里的统治者并不是真心的臣服，为防止远征后腹背受敌，则必须解决潜在的隐患问题，以防止特里巴利王国反扑。公元前335年春天，亚历山大率领着马其顿的一部分军队（总数不超过一万五千人），踏上了对这个多瑙河地区国家的征服道路。
腓力二世去世前的马其顿王国
军队一路上势如破竹，很快便攻陷了达希马斯中部关口和西普卡关隘，获得的战利品被运回到征服的海滨地区和马其顿本土。在继续向北进攻的过程中，特里巴利士兵根本无法抵抗亚历山大率领的骑兵和步兵方阵，只能在溃败后逃到皮斯岛，亚历山大明白强行进攻肯定会损伤惨重，于是抓住当时处于非收割季节，大地劫掠周边的粮草，然后静等他们断粮后投降。在短暂的休战空档期，亚历山大又渡过多瑙河攻击了企图集结抵抗的基提人，此次进攻获得了大量的粮食和城市内的其它物资。
底比斯城陷落
最终包括特里巴利和基提在内的诸多国家，都选择派遣使节向亚历山大表示臣服，成为了马其顿的盟友国，亚历山大还率军攻掠了伊尔利亚。直到9月末在平定受波斯收买的底比斯叛乱后，抵抗的底比斯人都被杀死，战俘被卖为奴隶，底比斯城被夷为平地，至此后方彻底无后顾之忧。亚历山大决定班师回国进行修整，以准备接下来向小亚进攻。
- 格拉尼卡斯河战役的首次交锋
大流士三世夺得王位后，波斯帝国虽然有所恢复，但在不断内耗下，帝国已经变得千疮百孔，虽然国库积累了大量的财富，国土仍幅员辽阔，人口众多，兵员表面上非常雄厚，但实际上除了希腊雇佣兵有战斗力，本国的军队在不断腐化下已经变得非常衰弱，空有一腔报国之志的大流士三世，实则接手的是一个垂垂老矣的帝国。另外，波斯帝国在军事上此时面临的最大问题就是动员力差，海军战舰在数量拥有400艘，远超于马其顿的实力，但却让亚历山大顺利渡过了达达尼尔海峡，丝毫没有抓住这个在亚洲外阻击马其顿的先机。
进入小亚细亚
波斯军队人数远超过亚历山大率领的希腊军，所以起初绝大多数人根本没将他们的进攻放在眼里，这使得亚历山大得以抓住时机顺利率军进入小亚细亚。大流士三世在得知消息后，虽然命令小亚的总督迈农集结当地军队进行驱赶，但在军事会议上，迈农却建议不要贸然行事，先观察一下亚历山大军的动向，等诱敌深入后，再断绝他们的后路，截断其供给线，以实现将他们彻底消灭。达达尼尔海峡地区的总督阿西提斯则提出，为防止希腊人烧毁房屋以及掠夺每一寸土地，必须集结军队进行抵抗。最终仅一些将军听取了迈农的建议，共凑出两万名骑兵以及加上希腊雇佣兵都不足两万的步兵，他们沿着格拉尼库斯河列阵迎击亚历山大的军队。
列阵的波斯军队
当得知波斯军队已经在格拉尼库斯河对面摆好阵后，亚历山大手下的一名将领帕纽曼立即向他提出了建议，表明目前万不可贸然进攻，可先安营扎寨，等第二天拂晓再渡河作战，并分析了战局的劣势，以及此次战役的重要性。亚历山大虽然认同帕纽曼的周到考虑，但仍感觉被这样一条小河阻隔是一种耻辱，有损马其顿战死的名誉，认为越是在这种危险的时刻越是应该鼓足勇气进攻，要不然以后士兵面对更大的阻隔更会退缩。他选择速战速决，于是命令全军渡河与波斯军开战，很快双方都做好了部署，凝视着对方，只等着指挥官的一声令下。
波斯的这支军队非常依赖希腊雇佣兵
战斗打响，亚历山大自己率领一支队伍从右面进攻，他让将领阿明塔斯和苏格拉底为前锋从正面进攻，然后命令吹响号角，全力渡过格拉尼库斯河冲向波斯大军。他们的冲锋方向与河水流动的方向呈斜角，这使得波斯军队在拉开的漫长战线上只能分开迎击，而马其顿这边则可以通过一个个集中密集的兵团突击波斯大军，然后利用攻出的突破口，分散波斯军队兵力，分区击破。
波斯骑兵
在马其顿军队的猛烈突击下，靠近河边的波斯精英骑兵在迈农的带领下密集发射着箭雨，但奈何马其顿军队冲锋的速度非常快，特别是右翼由亚历山大亲自率领的队伍，很快就登上岸与骑兵厮杀在一起，阻挡了箭雨的释放。在这种情况下，后面的部队也一队接一队地得以登上河岸，面对势头凶猛的马其顿骑兵，波斯传统的轻骑兵根本不是对手，难以抵抗马其顿方阵的长矛，短标枪无法发挥作用。亚历山大利用长矛将好几位波斯将领挑下马，在机动作战下，长矛断了也很快能补给上，很快从中军到两翼，前排的波斯贵族骑兵就抵挡不住冲刺开始撤退。
渡河作战的马其顿军队
面对撤退的波斯骑兵，亚历山大并没有选择继续追击，而是将矛头对准那些外籍队伍。看到波斯骑兵的撤退，军心开始溃散，波斯平民步兵、弗里吉亚人、卡帕多西亚人、奇里乞亚人和本都人纷纷逃走，很快新式的马其顿方阵就凭借其优势，将波斯的希腊雇佣兵包围起来。经过一阵激烈的厮杀，最终雇佣兵除了2000人被俘虏，其余全部被杀，波斯骑兵方面损失更加惨重，除了一些高级将领及督战的军官，上阵的大流士三世的儿子、女婿和小舅子也全部战死。
很多外籍的地方军实际上并未参战
在渡河作战结束后，亚历山大命令厚葬己方和敌方所有的阵亡者，免去了随他出征阵亡士兵家人的地方税与财产税，并允许他们不用服劳役，然后亲自慰问鼓励了受伤的士兵。而对于被俘虏的希腊雇佣兵，亚历山大则命令将他们戴上手铐脚铐，发配到马其顿做苦工，以惩罚他们背叛希腊人。缴获的300套波斯盔甲被运回雅典，进献给雅典娜女神。此次战役结束后，很多小亚的城市纷纷主动向亚历山大投降，在占领城市后，亚历山大命令建立民主政体，各地允许制定自己的法律，税收方面与波斯统治期间保持一致。在派遣信任的将领办理受降城市的事务下，亚历山大自己则带领军队继续行军。
快速行军的马其顿军队
- 横扫小亚细亚
当亚历山大率军行进到小亚沿海城市米莱塔斯后，遇到了波斯海军，当时波斯方面有400艘战船，而马其顿仅有160艘，可谓实力相差分明。这时帕纽曼又来献计，他希望亚历山大可以下令进攻，他对希腊的海军实力还是比较有自信的，并陈述了此战胜利对远征的重大意义以及失败后的小影响。
亚历山大此次指出了帕纽曼的错误分析，表明如果现在进攻波斯海军无疑是以卵击石，况且马其顿本身就不擅长海战，船员们训练也不成熟，擅长海战的希腊城邦军又少、又可能存在二心，而对方则有成熟的腓尼基和塞浦路斯船员。在这种情况下贸然进攻肯定会失败，失败后不仅会打击马其顿士兵的勇气，让波斯方变得更加团结，还会让其他希腊城邦国家抓住机会发动叛乱，至于代表亚历山大本人的鹰，亚历山大解释它是站在陆军一方的，所以还是要在陆地上击败波斯。
亚历山大的东征路线
从对这两次战役的判断分析可以看出，亚历山大不仅非常勇武，还非常有智慧和战略头脑，能够非常冷静地分析所处局势。最终面对波斯海军的挑衅，亚历山大选择不予理睬，随他们停靠在海岸地区，但却占领了海岸附近的地区，这种情况下，波斯庞大的海军只能从更加遥远的地区获得补给，长时间下只能无所收获的选择撤离米莱塔斯城。认识到海军需要消耗庞大的钱财及物资补给后，亚历山大决定遣散马其顿海军，让他们撤回本土，一方面因为他想要从陆上向波斯腹地进攻，一方面他认为对付波斯海军仅需派军队占领海军基地即可，一方面需要让海军帮助安提帕特守卫希腊，夺回被波斯占领的地区。
马其顿的海军并不强大
在离开米莱塔斯沿陆路行军后，很快通过短暂的抵抗或直接投降，马其顿大军就行进到弗里吉亚的高地亚，而这时雅典人派来使者请求归还俘虏中的雅典人。亚历山大考虑到此时正在与波斯对战期间，还是应该握有其他希腊城邦国家的把柄为好，以形成对他们的威慑作用，防止他们背叛，于是委婉的拒绝了使者的请求，表示不会亏待这些俘虏，事情以后再议。离开高地亚后，很快就收服了哈利斯河以西卡帕多西亚的大片地区，当地的波斯军队闻讯立即逃走，就这样亚历山大又顺利率军拿下了西里西亚关口，占领当地的主要城市塔萨斯。
生病的亚历山大
不幸的是在行军过程中，亚历山大却因为又累又热下河洗澡而导致受凉生病，他先是抽筋，然后又高烧不起，经常失眠，身体变得非常虚弱，险些丧命。很多人都曾一度认为他无药可救了，只有一位名叫菲利普的医生坚持认为可以医治，他开了一副非常猛的泻药，并亲自煎好。这时有人给亚历山大递上一个纸条，警惕他小心菲利普，但亚历山大却一边让人当面念出纸条的内容，一边拿碗喝下了菲利普煎的药。菲利普深受感动，于是更加卖力地照顾亚历山大，就这样很快亚历山大就康复了。
亚历山大康复后，他信任部下的美德也在军中传开。看来亚历山大深得民心和将领的信任是有理由的。在这之后，他将与大流士三世展开第一次正面对决，那场伊苏斯战役也将成为东征过程中的巅峰战役。