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文 | 市界，作者 | 曾嘉藝，編輯丨廖影
70萬一針的天價藥砍至三萬三，醫保目錄談判中的“靈魂砍價”大快人心。這場激烈博弈，也将一些罕見病患者“有藥卻用不起”的困境，以及罕見病藥廠推至前台。
今年21歲的顧若凡，小名甜甜，在四歲半時因跑跳出現障礙被确診為黏多糖症。這是一種罕見的先天遺傳性疾病，發病率為十萬分之一。
“那時這種病無藥可治”。醫生給甜甜的診斷：“你的孩子以後不會再長高，而且随着時間的推移，還會癱瘓、緻盲、骨骼卷曲，直至死亡。”
與甜甜一樣，在中國有約2000萬各種罕見病的患者，接近一個特大城市的常住人口總數。他們除了病痛的折磨，還因為罕見，他們所能夠獲得治療的“孤兒藥”，也因為鮮有藥企研發而面臨“無藥可用”的境地。
從“父親自制罕見病藥救孩子”到“罕見病患兒母親收寄管制藥被指販毒”，這一切都指向罕見病藥物的稀缺。2021年，罕見病前所未有的備受關注。
在這一火熱的風口下，作為“罕見病第一股”上市的北海康成于2021年底登陸港交所，但上市首日就被“潑了一盆冷水”，當天到收盤股價暴跌近27%。
最初做惡性良性腫瘤藥起家的北海康成，在罕見病尚未如此被關注前，就已确定立足抗惡性良性腫瘤藥物，同時深耕國内罕見病藥物研發這一“無人區”的戰略。但這條路并不好走，目前北海康成已上市産品全靠授權引進，自身造血能力沒有得到市場驗證，再加上國内關于罕見病藥物的産業鍊并不完善，這都讓市場擔心北海康成的前景。
01、小衆背後的大生意
罕見病有多罕見？從各國對罕見病都沒有一個統一的定義就能看出。
美國曾将罕見病定義為患者人數小于20萬的疾病；在《中國罕見病定義研究報告2021》中，首次将“新生兒發病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數小于14萬的疾病”列入罕見病。
這種罕見的機率落到個人頭上就是一座大山。顧若凡的媽媽，同時也是北京正宇粘多糖罕見病關愛中心主任鄭芋說，“2004年顧若凡在西安确診時，當時已經行醫超過20年的醫生告訴鄭芋，顧若凡是他見過的第二例黏多糖患者。”
實際上，絕大多數遺傳性罕見病的發病率都很低，因為人數少也都被籠統地歸入“罕見病”這一範疇。與罕見病高度綁定的就是與之對應的“孤兒藥”。
可想而知的是，由于發病率低，關注度小，很多遺傳病的發病機制都沒有經過詳細的研究。在全球已知的7000餘種罕見病中僅有不到10%的疾病有已準許的治療藥物或方案。
因為罕見，罕見病患者的确診之路就很艱難。以黏多糖貯積Ⅱ型為例，從開始就診到确診差不多要五六年時間。對于藥企來說，病患少就意味着該類藥物研發出來很難賺錢，那些追逐利潤的藥企往往沒有多大興趣為這些患者開發藥物。
一旦花巨大的人力、物力财力研發出來的“孤兒藥”，其定價在囊括了成本以及未來維持研發的成本後，一款孤兒藥的價格動辄數十萬甚至上百萬。這也包括北海康成的罕見病藥物。
2020年9月，北海康成通過授權引進的針對黏多糖貯積症Ⅱ型的罕見病藥物——海芮思成功獲批上市，并于2021年6月在國内進行商業化應用。不過因為目前尚未進入醫保，對于患者來說，目前藥物價格還是“天價”。
“沒有進醫保意味着一個30斤的孩子使用海芮思一年醫藥費用就超過100萬元，每周注射，需要終生用藥。”鄭芋告訴市界。
北海康成向市界透露：“目前已經有一小部分患者開始通過海芮思進行酶替代治療，但大部分患者因經濟負擔原因尚無法用藥。”
但即使研發罕見病藥物研發的成本高，失敗率高，為什麼還有那麼多藥企轉向罕見病這一小衆賽道？
歸根到底，這還是一門“生意”，巨大的利益誘惑吸引這些藥企搏一把，“摩托變賽車”的例子比比皆是。
這是因為孤兒藥雖然是孤兒藥，本身面對的患者人數确實不多。但一旦從單一适應症擴充至多種适應症，其覆寫的市場和人群都是巨大的。
電影《我不是藥神》藥物原型格列衛，作為一款針對慢性粒細胞白血病的靶向藥，最初上市就是以“孤兒藥”的身份獲批，但這款孤兒藥不僅開創了惡性良性腫瘤靶向治療的新療法，也将緻命的白血病變成了可以通過藥物長期控制的慢性疾病。
在惡性良性腫瘤免疫靶點中火熱的PD-1市場，百時美貴寶和默沙東的“O藥”和K藥也是以孤兒藥獲批的，2019年兩款藥物的全球營收近200億美元。
這些創造了巨大财富效應的例子，也在将罕見病藥物的市場邊界不斷拓寬。2017年，全球罕見病藥物市場總額達703億美元，預計2024年孤兒藥銷售額會達到2420億美元，占全球處方藥的1/5。2020年，美國FDA準許的藥物數量中，孤兒藥的比例已經接近六成。
與國外如火如荼的罕見病市場相比，國内在2018年首次釋出罕見病目錄後，罕見病領域的藥品有了政策方面的指導性綱要。也就意味着，這門“生意”已經有了政策的指導。
而北海康成從抗惡性良性腫瘤藥向罕見病藥物轉型也是誕生于這一背景之下，再加上其背後有國内醫藥外包龍頭藥明康德與泰格醫藥等資本的助推，迅速引進罕見病藥物管線，推動産品的上市商業化。最終北海康用了三年時間就摘取了“罕見病第一股”的稱号。
站在風口的北海康成，雖然站得高，但“高處不勝寒”，與一般創新藥面臨的虧損問題相比，其罕見病藥物的商業化之路更艱難。
02、天價藥卻靠“代購”
做惡性良性腫瘤藥起家的北海康成，踩在了時代的風口上，選擇了“抗惡性良性腫瘤藥+罕見病藥物研發”的商業模式，一手抗惡性良性腫瘤藥，一手罕見病藥物。但其能夠在成立10年時間中，迅速手握三款商業化産品，是走了一點“捷徑”的。
目前，北海康成有三款上市的産品，包括用于預防和治療化療引起的口腔黏膜炎的口腔含漱液康普舒、用于HER2陽性早期乳腺癌強化輔助治療的奈拉替尼、以及中國首個黏多糖貯積症Ⅱ型酶替代療法藥物海芮思。
值得注意的是，這三款産品均非北海康成自主研發，而是授權引進。其中主打産品“海芮思”引進自南韓綠十字公司。
用業内一位人士的說法，授權引進就好像是“代購”，這樣自己沒有主動權。
根據招股書，北海康成與南韓綠十字公司簽訂了獲得海芮思在中國地區使用的專利許可使用權，這一産品的專利期限是從首次（2020年）在該地區上市銷售，共15年時間。
從海芮思罕見病藥物在國内的商業化過程來看，北海康成先是獲得授權引進，然後交給第三方去銷售，最後大家分成。這中間的創新成色略顯單薄。
2020年9月，北海康成與一個獨立的第三方分銷商簽訂了分銷協定，由該分銷商負責海芮思在中國内地的分銷，期限為兩年，如果沒有特殊情況，自動續約三年。
這種授權引進的方式其實也是一把雙刃劍，就像北海康成在招股書中寫道的風險之一就包括授權終止，并且北海康成已經是以踩過雷了。
作為北海康成的一款上市産品并且是營收主力的奈拉替尼，被原授權公司Puma以2000萬美元的“分手費”解除北海康成大中華區所有權利，奈拉替尼在港澳台三地的授權僅到2022年12月31日。
雖然後續經過協定，北海康成還能夠銷售奈拉替尼，但是僅僅是作為分銷商的資格。這意味着未來勢必會進一步壓縮北海康成本不豐厚的利潤空間。
與此同時，罕見病藥物的銷售的難度非常大，作為藥企不僅要讓患者用藥，還得讓患者用得起藥。
一年幾十上百萬的醫藥費用不是随便哪個家庭能夠承受得起的，鄭芋告訴市界：“孩子越大，藥物的價格自然也越貴。”
對于目前國内本土罕見病藥企面對的困境，北海康成告訴市界：“首要還是支付保障的問題，罕見病從确診到拿藥再到醫保報帳落地等每一個環節，都還未成形（完善）。”
這與創新藥的研發道理一樣，合理的回報才是藥企持續創新的動力。否則在看不到回報曙光的時候，藥企是很難有動力去開發新藥。
北海康成告訴市界：“要解決罕見病的用藥尤其是高值藥品的問題，任何單獨的資金來源都是不夠的，多層次的保障勢在必行，罕見病高值藥物隻有進入醫保目錄後，才能進入地方的多方共付環節。”
03、能否成為中國的“健贊”？
憑借罕見病這一稀有題材，北海康成能夠在資本市場迅速“出圈”，與創始人薛群強大的背景不無關系。
薛群師承“罕見病教父”，也是将“健贊模式”引入國内的第一人。
1969年，薛群出生于北京，自從其踏入北京大學藥學院的大門後，就再也沒有離開過醫藥領域。從美國布朗大學生物獲得有機化學博士，再到弗吉尼亞達頓商學院取得工商管理碩士，薛群畢業後直接順利進入到全球第一家上市罕見病創新藥物公司健贊（已被賽諾菲收購）。
健贊，是孤兒藥領域不可忽視的存在。曾有媒體這樣定義它：“在生物科技迅速發展的年代，健贊就是該行業的蘋果公司，為罕見病的藥物開發開辟了一條嶄新的道路。”
在健贊工作的超十年時間中，薛群結識了他的“靈魂導師”亨利·特米爾。特米爾是執掌了健贊28年的行業傳奇領袖，被譽為“罕見病教父”。
2012年，在特米爾的鼓勵下，已經坐到這家跨國藥企中國區負責人的薛群選擇創辦了北海康成，而方向就是立足中國研發罕見病藥物。在薛群看來：“中國要建立起自己的罕見病産業，否則就是天價藥和在價格上始終沒有話語權的無解情況。”
要知道，罕見病的天價藥開端就起始于特米爾。1991年，健贊研發出人類治療戈謝病史上的首款藥物Ceredase，在價格方面，健贊将該藥物的治療費用定為每年15萬美元，是那個年代史上最昂貴的藥物。
特米爾認為，相較于它的療效和帶給病人的益處，這個數字是合理的；而且，隻有這樣的價格才能夠保證健贊作為一家商業公司來健康運作。
特米爾為健贊規劃的商業化路線是，前期産品定位在相對容易制造又容易銷售的酶和碳水化合物方向上，一步步積累資金和實力之後，再将産品不斷更新到技術含量更高的領域。
轉換到北海康成身上就是通過授權引進，獲得市場認可，然後支撐創新藥物的研發。
從結果來看，這條路并不好走。根據招股書，2019年、2020年、2021年上半年，北海康成銷售産品所得收入分别為150萬元、1200萬元及1220萬元，合計不到3000萬元，幾乎都來自抗惡性良性腫瘤藥物，但同期虧損卻高達14億元。
除了三款在售産品外，北海康成現在有13款研發管線，其中在罕見病領域，北海康成擁有七種生物制劑及小分子産品及候選産品。2019年、2020年、2021年上半年，北海康成研發開支分别為5538.3萬元、1.1億元、2.7億元。
除研發開支援續上升外，為了推動罕見病藥物海芮思的商業化銷售，北海康成的銷售及開支也在急劇增長，從2020年6月30日1640萬元增長至2021年上半年的4480萬元，暴漲173%。
罕見病藥物研發需要坐許多年的冷闆凳，健贊花了十年時間才完成“從0到1”的關鍵一躍，真正的研發出了第一款針對個戈謝病的罕見病藥物，并且之後有不斷的創新産品支撐。
北海康成尚未向市場證明其創新藥物研發實力，但其在産品商業化上的能力已經得到了衆多資本的認可，才上市的罕見病藥物海芮思也讓北海康成有了更多的想象空間。
看到這一市場想象空間還有資本，在北海康成的投資方中不乏藥企龍頭，比如藥明康德和泰格醫藥。其中，作為最大的外部股東，藥明康德持有北海康成9.51%的股份。衆所周知，藥明康德作為醫藥界的“富士康”，也是全球醫藥外包的龍頭。
從科學家到明星資本的支援，成功踏足資本市場的北海康成，路或許才剛剛開始，就像一位患者家屬所說：“希望國内的創新藥企向華為學習，能夠沉下心好好做研究，把技術掌握在自己手裡。”
實際上，不去做這類罕見病藥物的研究，就會一直處于被動，隻有開始去做了，才能讓更多的罕見病患者看到更多的希望。
對于北海康成來說，作為國内研發罕見病藥物的開拓者，何時能盈利是其在商業上避免不了的問題；回歸到每一位罕見病患者，我們對他們的關注，實際上決定了我們與疾病的距離。
參考資料：
- 人民日報海外版：《中國罕見病發病人數約2000萬 應築牢罕見病防治保障網》
- 北京疼痛挑戰基金會：《2020罕見病醫療援助工程多方功夫實踐報告》
（除單獨标注來源外，以上圖檔來自視覺中國）