1946年3月17日，國民黨特務頭子戴笠因飛機失事，摔死在南京附近。就在大家都認為備受戴笠重用的軍統副局長毛人鳳要繼任局長時，蔣介石電令正在北平“和平談判”的軍調處代表鄭介民，馬上回重慶接手軍統局長一職。
鄭介民自黃埔軍校二期畢業，一心想要像其他黃埔同學那樣帶兵上陣，但蔣介石卻獨獨看中他的特務能力。在蔣介石對付兩廣軍閥及十九路軍時，鄭介民的情報及策反工作都得到了老蔣盛贊。
在軍統内部，蔣介石對他的信任和對戴笠是不相上下的，但在使用方面卻和對戴笠略有不同。
鄭介民曾赴德意考察法西斯特務組織，也曾因準确預言新加坡守不住而受到英軍進階将領的青睐。是以，蔣介石經常叫他做一些國際聯絡的工作，這也是為什麼他會出現在軍調處的原因之一。
在蔣介石集團中，很多人恭維鄭介民是“有政治頭腦”與“科學訓練”的“軍事謀略家”和“軍事理論家”，實際上卻是一個不折不扣的特務頭子。他是海南島人，卻長得和體格魁梧的北方人一樣，黝黑的面孔上整天帶着笑容。他經常愛穿挂滿勳章的筆挺軍服，神氣十足，乍一看去，俨然是一員正式軍官。
事實上，鄭介民本來就是戴笠時代軍統的二把手。軍統前身是複興社特務處，
蔣介石指定黃埔六期的戴笠為處長，黃埔二期的鄭介民反而是副處長。
鄭介民不甘屈居戴笠之下，很少去管特務處的事。在特務處，鄭介民因為在北平主持刺殺了意圖降日的張敬堯受到蔣介石重視，被老蔣派到德國、意大利學習考察法西斯統治方式，回國後晉升為參謀本部第二廳第五處少将處長。
七七事變後，蔣介石在表面上雖然接受了中共所提出的一緻聯合起來抗日的主張，而暗地裡卻更加積極地進行反共防共的陰謀活動。為此，他提出要增加一個龐大的特務機關，把原來由陳立夫上司的軍事委員會調查統計局交與戴笠，另在中央黨部内設立一個同樣的調查統計局，以加強他反共反人民的特務力量。
軍統戴笠時代由此開啟。起初，蔣介石雖然有意提拔戴笠，但苦于他的資曆不夠，隻好指定他侍從室第一處主任賀耀組為局長，以戴為副局長負實際責任。但對鄭介民的安排卻成了問題，蔣不讓鄭離開這個特務組織，又不便設兩個副局長，最後才決定叫鄭兼任軍統局的主任秘書，協助戴笠工作。
之前在特務處，好歹還是個副處長，到了軍統局連個副局長都沒撈着，鄭介民對此很不痛快，是以極少去辦公。戴笠也拿鄭介民沒辦法，便在軍統内部又設立一個書記長，管理内勤特務。後來怕蔣介石問起來無法交代，又将書記長取消，改設代理主任秘書，由戴的親信小同鄉毛人風來擔任這一職務。
一直到戴笠去世前，鄭介民的這個主任秘書都由毛人鳳代理。
毛人鳳
終于上位任軍統局長後，鄭介民似乎也并沒有多興奮，到重慶上任後就匆匆回到了北平。鄭介民在重慶唯一做的是，向蔣介石舉薦唐縱來代理他主持軍統工作，這很明顯是為了限制毛人鳳。此外，他還在重慶會見了去南京為戴笠收屍回來的沈醉。
當他聽到戴死後在南京附近江甯縣山上暴屍三日被大雨沖洗的情況，不免有點兔死狐悲之感，非常生氣地說：“
真太丢人！我們的組織不但遍及全國，還分布全球，可是一個上司人死在南京附近三天才發現，怎麼說得過去！這讓别人知道了真是鬧大笑話！
”
蔣介石很快就撕掉和平的僞裝，發動全面内戰，鄭介民在北平的工作也就告一段落了。此時，軍統局已經改組為保密局，鄭介民仍是局長。對于這個改頭換面的特務機構，鄭介民一反常态的熱心，他一改戴笠時代不受編制和經費限制亂來的作風，各方面都得大大縮減。但無論鄭介民怎麼改造，也阻止不了國民黨的腐化崩塌。
1949年10月，廣州解放前夕，鄭介民将家人從廣州送到台灣。在逃往台灣的時候，鄭介民利用種種特權把可以帶的東西都帶走了。但房子卻沒有辦法帶，他老婆托人用低價賣出，結果卻沒有人要。鄭在送他老婆上飛機時，還當着送行的特務們的面，用故作鎮靜的口吻說
：“你們去台灣過冬，等明年院子裡的花一開就可以回來了。”
但是沒有幾天，鄭介民也依依不舍地丢下那座洋房逃出大陸。
鄭介民A錢斂财的手段是相當“高明”的。他自己一向假裝“清廉”，他的部下誰也不敢直接向他行賄送禮。實際上，他是一個A錢能人，自己卻不經手，而由他老婆柯淑芬出面。他裝出一副怕老婆怕到極點的樣子，想使人相信他是沒法奈何她；萬一事情發作，他又可假裝完全不知道而不負責任。
是以别人當面說他怕老婆，他總是笑容滿面地承認，有時還故作解嘲地說：“怕老婆有好處，可以省麻煩。”他雖然在這個問題上大耍手段，但明眼人還是很清楚的。他每天回家，看到家裡的東西一天天多起來，房子新造起來，他會不明白這是從哪裡來的？
1940年10月，鄭介民從香港轉美國，秘密列席了參謀長聯席會議，報告了中國大陸形勢，力圖使美國決定繼續實行對華軍援；11月去香港。1950年初，鄭介民也去了台灣。
到台灣後不久，鄭介民被任命為“參謀次長”兼“大陸工作處處長”，随後又調任國民黨中央第二組主任。
1954年，保密局再次被改組為安全局，鄭介民仍擔任局長。在就任“安全局”局長後，鄭介民多次與美國進階官員就如何加強對大陸地區的情報工作進行會談。鄭介民的儒雅氣質與幽默談吐讓美方很有好感，認為他有眼光，有見識，與以往那些陰沉惡煞的特勞工員不同。
但到了台灣的鄭介民也明白，蔣介石的一切重心在于確定蔣經國順利接班，雖然他掌管着國民黨的情報機構，但他始終謹慎行事，絲毫不敢僭越。
尤其當蔣介石有意将情治系統交給蔣經國後，鄭介民更是小心翼翼，一切唯老蔣馬首是瞻。
即便是這樣，鄭介民仍然沒能逃過蔣介石的質疑。一次，鄭介民去通路美國，與美國情報部門商談交換情報的事情。通路中，
美國聯邦調查局交給鄭介民1000萬美元，希望他與美國人加強合作。
鄭介民堅持不收，可美國人态度堅決，不收錢不讓走人。無奈之下，鄭介民隻好揣着這1000萬美元的支票回到台灣。
回到台灣後，鄭介民立即向蔣介石報告，并将1000萬美元的支票交給了蔣介石。然而蔣介石生性多疑，
盡管鄭介民交了錢，仍懷疑他與美方私下一定還有其他事情沒有說出來，于是開始提防、疏遠鄭介民
。
鄭介民也清楚蔣介石的為人，知道自己惹上了麻煩，于是便以心髒病加重需要休養為由，申請長期休假。他提議“安全局”的工作由其副手陳大慶負責。陳大慶當時已經投靠蔣經國，成為“太子黨”的一員，蔣介石求之不得，欣然同意。蔣介石見鄭介民如此“識趣”，一高興也給鄭介民留了面子，保留了他局長的職位。
陳大慶
1959年，被冷落了許久，在家養病的鄭介民突然受到蔣介石召見。此時的蔣介石，遇到了一個棘手的問題。
當時有一個叫黃陽輝的高雄人，是一個鼓吹台灣獨立的狂熱分子，他在三年前從日本東京潛入台灣，秘密組建了“台灣共和黨”，以“台灣是台灣人的台灣”為口号發展組織，拉攏年輕人。不到三年時間，“台灣共和黨”成員發展到1000多人。
蔣介石對于搞台獨的人是絕對不容忍的，然而黃陽輝之是以敢于在台灣成立組織，大搞台獨，是因為背後有美國人支援。美國人，也是老蔣所不能得罪的。在糾結之餘，他才想到了因為與美國人有瓜葛被自己閑置的鄭介民
，這才決定召見他。蔣介石交給鄭介民的任務是，一舉摧毀所謂“台灣共和黨”，把首要分子黃陽輝捉拿歸案。
鄭介民知道這是塊燙手山芋，原本還想推到陳大慶身上，但老蔣親自點将，他也無可奈何，隻得硬着頭皮接受任務。到底是老将出馬，鄭介民很快就拿到了“台灣共和黨”組織的全部人員名單。1959年8月12日，鄭介民指揮“安全局”将高雄的30多名“台灣共和黨”骨幹成員全部逮捕。
在這次抓捕行動中，黃陽輝持槍拒捕，被安全局特務打傷。受傷的黃陽輝被送到醫院治療後，關進了看守所。鄭介民也算是很好地完成了蔣介石布置的任務，本想着可以全身而退了，不料意外還是發生了。
黃陽輝在看守所一邊接受治療一邊接受審訊。1959年11月30日，美方人員以人道主義為名到看守所探監，而後又以黃陽輝傷勢嚴重，在看守所得不到妥善治療為名，連哄帶騙強行将黃陽輝帶走，之後便不知所蹤。
消息傳到蔣介石那裡，老蔣極為震怒，再聯想到此前那1000萬美元支票的事，便懷疑是鄭介民與美國人勾結，狼狽為奸的結果。12月10日，蔣介石南下巡視，特地召鄭介民随行。
到台中時，蔣介石聲色俱厲，将鄭介民罵了個狗血淋頭，直言懷疑鄭介民被美國人收買，限令他三天内将黃陽輝緝拿歸案。
鄭介民本來就身體不好，受到這樣的刺激，心髒病發作，于1959年12月11日淩晨兩點在台北家中去世，終年62歲。
距離被蔣介石痛罵，僅僅過去了一天，老蔣交給他三天前期破案的任務，是永遠也無法完成了。
據說，鄭介民很清楚黃陽輝是被美國人保護起來了，甚至知道他躲在哪裡，但他不敢冒侵犯美國人的風險，是以無法前去拘捕。
鄭介民死後十多天，香港報紙忽然傳出：鄭介民并非死于心髒病，而是對付台獨組織不力，蔣介石猜疑他是為美國人效勞，是以引咎自殺。當然，這樣的說法并沒有太多明證，鄭介民到底是死于心髒病還是引咎自殺，誰也無從得知。反倒是鄭介民一死，美國人覺得事态嚴重，以參加聖誕舞會為名，将黃陽輝送到一位名流家中，并通知了“安全局”。聖誕前夕，黃陽輝再次被拘捕，鄭介民屍骨未寒。