Elsevier和FDA之間合作将提出一種算法，用于準确預測藥物誘發的肝損傷。Drug Target Review調查了該毒理學項目将為藥物發現行業帶來的好處。
確定候選藥物進行毒性分析是藥物開發過程的重要且必不可少的階段。去年11月，愛思唯爾(Elsevier)和美國食品藥品監督管理局(FDA)的美國國家毒理學研究中心(NCTR)宣布，他們将進入一項合作研究與開發協定(CRADA)，以改善毒理學研究。該項目旨在對藥物誘發的肝損傷(DILI)進行研究，以促進預測算法的開發，研究小組認為，該預測對于推進對肝髒中新藥化合物的臨床前測試具有很大的希望。
DILI的影響
DILI是藥物開發過程中化合物損耗的主要原因，并且是停藥和限制藥物最常見的原因之一。
Elsevier生命科學解決方案董事總經理Cameron Ross解釋說，如果未對其進行正确檢測或管理，DILI可能會導緻傷害或死亡，這凸顯了實施防止有毒藥物進入患者的有效流程的必要性。
藥物開發人員的主要問題是新分子實體（NME）引起的不良肝反應的發生頻率，主要是在惡性良性腫瘤學上。三分之一使用蛋白激酶抑制劑治療的患者發生肝毒性，據報道，諸如帕唑帕尼、舒尼替尼和雷戈非尼等分子具有緻命的後果。此外，接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中有10％可能會出現肝損傷，且複發率很高。對500多種藥物撤回的分析表明，由于毒性而撤回的藥物中，有21％歸因于肝毒性。這使其成為毒性相關藥物戒斷的主要原因。另一項研究表明，DILI是涉及研究和準許的藥物的法規行動的主要原因之一，并且是美國急性肝衰竭的主要原因。
DILI可能會嚴重阻礙藥物開發過程，并可能給患者帶來災難性的後果；是以，在過程中盡早測試藥物化合物是否具有這種作用至關重要。
預防DILI的安全預防措施
Ross強調說：“盡早減輕藥物開發中的DILI風險，不僅可以確定更好的患者安全性，還可以幫助制藥公司節省與藥物開發相關的時間和成本，最終幫助更快地将藥物推向市場。”
Ross認為，藥物開發過程中存在一個令人擔憂的問題，那就是沒有标準來訓示在申請臨床研究批件（IND）送出階段應采用哪種算法進行早期DILI風險評估。鑒于目前的動物試驗尚不足以預測潛在的臨床DILI風險，是以這尤其成問題。
此外，由于多種因素會影響DILI，是以通常僅在後期臨床試驗或上市後才觀察到這種嚴重的副作用，進而增加了在早期階段檢測肝損傷的必要性。
該項目背後的理由：開發一種可以對來自先例藥物的高品質資料進行訓練的算法，以證明是否存在DILI問題，以更好地預測藥物開發初期在臨床中DILI的可能性。
算法的工作原理
CRADA項目旨在成為獨立的或內建的工具，以在藥物開發的臨床前階段評估DILI。Ross認為，該算法将在以下條件下工作：
兩個規則的模型，定義為親脂性與劑量相結合
NCTR和FDA開發的肝髒毒性知識庫（LTKB）中的計算機資料
Elsevier的PharmaPendium資料庫中的藥代動力學和藥物安全性資料-FDA和歐洲藥品管理局（EMA）準許檔案和文獻的集合。
該算法将評估和區分可能會在易感患者中引起DILI的潛在藥物的候選藥物。
Ross說，目前的想法是，這種輸出可能會導緻産生“ DILI得分”。一旦測試了許多藥物，就可以将其他藥物置于數百種其他藥物的範圍内。然後，他們的分數将對如何解釋毒性和DILI風險産生“批判性見解”，使研究人員能夠确定化合物的毒性。
該算法相對于類器官的優勢
該算法的好處是，當在法規審查過程的各個階段出現DILI問題時，FDA都可以使用該算法。Ross說，作為一種符合法規的方法，它提供了另一種評估DILI風險的方法，而在其他毒理學測試中可能會漏掉這種風險。
另外，由于該算法将采用多因素方法，是以應改善其預測并與FDA建議保持同步。
盡管類器官和其他毒理學測試對于分析DILI風險仍然至關重要，但Ross強調說，“由于時間限制或成本的原因，很難輕易将結果與同類藥物的範圍進行比較。”
盡管該項目處于開發的早期階段，Ross說他希望該算法将經過嚴格的測試，以便克服可能出現的任何限制，使研究人員能夠生産出符合行業和法規标準的工具。
結論
Elsevier與FDA之間的CRADA項目将使研究人員能夠使用算法确定DILI的可能性，進而在藥物開發過程中節省時間和金錢。這應防止有毒藥物進入患者體内并導緻有害的副作用。
Ross建議，Elsevier和FDA提供的“非常強大”的資訊資源将有助于加強該項目，并在将來進一步改善藥物肝毒性研究。