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秦始皇統一中原後建立了宰相制度，是以曆朝曆代都有流芳百世的賢相。比如輔助劉邦建立漢朝的張子房、為漢武帝提出“罷黜百家，獨尊儒術”的董仲舒……直到明代朱元璋廢除了宰相制度。而在隋朝比較特殊，雖然沒有設立宰相這一職位，卻有一位一直輔佐楊堅的開國元勳，他就是高颎。
高颎自幼十分聰穎并且才思靈活，讀了很多書。長大後進朝做官被當時的左丞相楊堅重用，後來周靜帝禅位楊堅，楊堅建立隋朝。楊堅對高颎很信任，他對楊堅也是忠心耿耿，楊堅讓他修改法律，安定内亂恢複了隋朝的社會安定，不久後有修建新的都城，在攻打陳國時他也一直伴随在楊堅左右，為他出謀劃策，打敗了陳國，統一了國家。
隋朝建立和穩定高颎功不可沒，楊堅愈發信任高颎，此時的高颎已經位極人臣，處在一人之下萬人之上的地位。俗話說“樹大招風”，朝廷中有人看到高颎這麼受寵，便開始向隋文帝當面告狀，卻遭到了隋文帝的嚴厲呵斥，并把釋出讒言的官員罷免。高颎知道後十分感動在筵席上涕泗橫流，隋文帝看到高颎這麼忠心也很感動，一如既往的信任他。在任職期間高颎多次向隋文帝讓賢，但都被拒絕了，之後發生的一件事卻使隋文帝大怒并罷免了他的官職。
俗話說得好“伴君如伴虎”，高颎在廢除太子楊勇上與獨孤皇後的意見不合，進而得罪了她。後來他的妻子因病去世高颎在家中吊唁，隋文帝讓獨孤皇後去高颎家中慰問他，高颎對獨孤皇後說他和他的結發妻子十分恩愛，現在妻子卻先他離去，他以後不會再喜歡上别人了。隋文帝聽到後覺得高颎是一個重情義的人，但是自己的心腹總不能一直沒有妻子吧，他告訴高颎想給他續弦，但是卻被高颎婉言拒絕。而幾個月後他卻娶的一個小妾為高颎生下了一個兒子，隋文帝聽到後很高興，獨孤皇後卻說高颎犯了欺君之罪，他拒絕皇帝為他續弦，實際上是心裡惦記着他的小妾，隋文帝聽了以後開始疏遠高颎。
等到讨伐遼東的時候，隋文帝派高颎帶兵指揮，由于天氣一直下雨，是以無功而返，這時獨孤皇後拿高颎不支援這次讨伐遼東為由，給楊堅吹耳邊風，緻使楊堅更加疏遠。直到王世積事件受到牽連被連坐，當時王世積說宮内禁事都是從高颎那裡聽來的，這一下就把楊堅徹底惹惱了，楊堅把他的官職廢除了隻給他留了一座府邸，後來楊堅又從高颎國令那裡得知他曾經效仿司馬懿稱病不上朝而推翻了曹家政權，這就是在暗示楊堅高颎有謀反之心，便把他押入囚牢嚴刑拷打，卻沒有絲毫進展，最後皇帝楊礙于世人的看法說了一句：你回家逃命吧