如果不是因為趙高，李斯可能會竭盡全力去幫助扶蘇。但是在趙高的策反下，他改變了主義。公元前210年，秦始皇東巡途中病得非常嚴重，就指令趙高寫好诏書給公子扶蘇：“把軍隊交給蒙恬，讓他趕緊到鹹陽參加葬禮，然後安葬。”書信都已封好，但還沒交給使者，秦始皇就去世了。
诏書已經寫好，還沒有發出去，秦始皇就駕崩了。由于秦始皇死的時候又沒有立太子，于是趙高打起了主意。他先扣留诏書找到胡亥商議，想把皇位傳給胡亥，他與胡亥商量以後，胡亥認為沒有丞相李斯的同意事情很難成功。于是，趙高找到了李斯。将扣留诏書，立胡亥的事情告訴了李斯。趙高見到李斯，想拉攏他，告訴了李斯實情說：“皇帝賜給長子的诏書和符玺都在胡亥手裡，立誰為太子隻在于你我的一句話而已。你看這事該怎麼辦？”李斯聽了趙高的華，開始是推辭的，不願意這麼做，于是說：“你怎麼能說出這種亡國的話呢！這不是做為人臣所應當議論的事！”趙高是有備而來，且了解李斯這個人，說道：“您自己估計一下，和蒙恬相比，誰有本事？誰的功勞更高？誰更謀略深遠而不失誤？天下百姓更擁戴誰？與長子扶蘇的關系誰更好？”
其實李斯也知道自己的才能不如蒙恬，回答說：“在這五個方面我都不如蒙恬，但您為什麼這樣苛求于我呢？”接下來趙高的這一番話極具殺傷力，真的說到了李斯的心坎裡，可以說正中其下懷：“我進入秦宮，管事二十多年，還未曾見過被秦王罷免的丞相功臣，有封爵又可以傳給下一代的，結果都是以被殺告終。皇帝有二十多個兒子，這些都是您所知道的。長子扶蘇剛毅而勇武，信任人而又善于激勵士人，即位之後一定要用蒙恬擔任丞相，很顯然，您最終也是不能懷揣通侯之印退職還鄉。”趙高停頓一會兒接着說：“胡亥慈悲仁愛，輕視錢财，聰明但不善言辭，竭盡禮節尊重賢士，在秦始皇的兒子中，沒人能趕得上他，可以立為繼承人，您考慮一下再決定。”
其實，趙高的意思很明确了。如果李斯支援立胡亥為秦二世，李斯的爵位可以保持不變，他可以繼續做他的丞相，且還能将爵位傳給自己的子孫。如果，扶蘇即位，那麼李斯的地位将不保。且扶蘇一旦做了秦二世，就會把李斯換掉，而任用蒙恬做丞相。聽趙高這麼一說，李斯就改變了注意。如果，立胡亥自己可以官複原職，支援扶蘇自己地位不保。身在朝廷無非是想榮華富貴，既然擁立胡亥做皇帝可以繼續享受榮華富貴，于是李斯改變了注意，與趙高謀劃篡改遺诏，立胡亥為秦二世。其實，李斯是個文人，而趙高是個弄權之人。李斯的确聰明，但是在趙高面前，他就是一個小白。李斯失敗就失敗在他太聰明，考慮得太多了，是以有句古話叫做：“聰明反被聰明誤。”