新冠mRNA疫苗的專利戰争

實習記者 朱欣欣 編輯 謝欣

新冠mRNA疫苗正在進入一場專利戰争。

近日，因研發新冠MRNA疫苗而聞名的Moderna在一項mRNA疫苗研發關鍵專利案中敗訴，美國聯邦巡回法院确認了專利審批和上訴委員會（PTAB）早些時候的裁決，駁回了Moderna要求撤回加拿大藥廠Arbutus “435”、“069”兩項專利的請求。

該訴訟涉及的專利是“脂質納米顆粒（lipid nanoparticle，LNP）”，即mRNA疫苗所采用的載體遞送技術。

mRNA即信使RNA，能夠将基因裡的遺傳資訊傳遞給蛋白質合成工廠，指導蛋白質的合成。是以通過設計mRNA藥物或疫苗，能夠讓人體細胞制造相應的蛋白質，以起到治療或預防效果。

疫苗的基于思路均是誘導免疫系統産生免疫反應以阻斷病毒。與傳統疫苗向人體直接注射蛋白質抗原不同，mRNA疫苗使用病毒的獨特遺傳片段轉錄合成為mRNA，進而在體内制造特定的蛋白質。是以傳統的疫苗通常要在體外環境中培養病毒，依賴細胞擴增的過程，需要更長的制備時間，而mRNA疫苗隻需要利用病毒的基因序列合成相關序列的mRNA，進而先期合成更快。

但是mRNA療法面臨着如何進入細胞的難題。外源mRNA很脆弱，容易被酶降解，難以進入細胞發揮作用，需要 “保護裝置” 将其遞送至細胞中，而LNP被證明可有效運載mRNA藥物、疫苗等。LNP可以包裹mRNA，并模拟人體低密度脂蛋白（LDLs），通過内源性途徑被攝入人體，進而針對特定細胞發揮作用。

是以，如果沒有LNP遞送技術，相關藥物便無法安全進入人體，mRNA及人體基因編輯的技術路線也将無法打通。

在mRNA新冠疫苗應用之前，美國食品和藥物管理局（FDA）已經準許過使用LNP技術遞送的RNAi療法。2018年，由Alnylam公司開發的RNAi療法Onpattro（patisiran）就使用了LNP技術遞送治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性（hATTR）患者的RNAi療法。

2020年12月，FDA授予Moderna新冠候選疫苗mRNA-1273緊急使用授權（EUA），Moderna成為繼輝瑞之後第二家獲得授權在美國銷售新冠疫苗的制藥公司。輝瑞/BioNTech和Moderna mRNA新冠疫苗的成功激發了進一步優化LNP技術的熱情。有效的LNP遞送技術不但對新的mRNA疫苗開發非常關鍵，還具有遞送mRNA療法、基因療法，以及CRISPR基因編輯療法的潛力。

目前，國際公認的mRNA巨頭公司分别是Moderna、BioNTech和CureVac。但LNP技術專利卻并不屬于這三家公司。

根據《福布斯》報道，對LNP遞送技術做出最大貢獻的是加拿大生化學家Ian MacLachlan。MacLachlan離開其所在公司後，該公司CEO将公司名改為Arbutus，并決定專注于合作開發B肝藥物，但保留了四脂類藥物遞送系統的專利所有權。

2012年，一家名為Acuitas的公司從Arbutus處獲得了關于LNP技術的授權，之後又将遞送技術轉授給了Moderna。Arbutus認為該二次轉授不合法并于2016年提起訴訟，最終Arbutus勝訴，法院釋出臨時禁令，禁止了Acuitas的轉授權。

2018年，Arbutus與Acuitas達成和解，Arbutus終止對Acuitas的許可，并将Moderna使用Arbutus的脂質納米粒傳遞的使用範圍限制在4種已識别病毒（呼吸道病毒RSV、甲型流感、寨卡病毒和Chikungya病毒）的候選疫苗上，但并不包括mRNA疫苗，同時Moderna也不能再利用該技術開發其他産品。

此舉讓Moderna的疫苗研發陷入困境。Moderna對Arbutus的3項LNP關鍵專利“127”、“435”、“069”發起挑戰，向美國專利商标局的專利審判和上訴委員會PTAB尋求取消相關專利保護。Moderna稱已經研發了自己的LNP遞送系統，不再需要Arbutus的技術。但 Arbutus 堅持認為Moderna的任何脂質納米顆粒 (LNP) 遞送系統專利都是侵權的。

2020年7月，PTAB最終判定“127”無效、維持“069”繼續有效、“435”部分權利要求無效，其餘權利要求繼續有效。之後，Moderna提出上訴，質疑PTAB的審查結果。2021年12月，聯邦巡回法院駁回Moderna的上訴。

《福布斯》報道稱，多年來，Moderna一直聲稱公司使用的是自己研發的遞送技術，但當其在老鼠身上測試新冠疫苗時，卻使用了與MacLachlan技術相同的四種脂質，而且比例相同。

Moderna堅持認為疫苗的臨床前配方與疫苗本身不一樣。其随後送出的監管性檔案顯示，公司的疫苗确實使用了與MacLachlan遞送技術相同的四種脂類，但其中一種脂類是有公司專利的，而且其使用比例“略有改動”。

輝瑞和BioNTech的情況也類似。FDA檔案顯示，它們的疫苗遞送技術使用了相同的四種脂質，比例與MacLachlan團隊申請專利時的比例幾乎完全一緻，盡管其中一種脂質是新的“專利版本”。

此次Moderna的敗訴可能對其影響重大，根據公開資料，Moderna目前共有23條mRNA藥物産品管線，其中就包括目前唯一的商業化産品新冠疫苗。

因其新冠疫苗的帶動，Moderna每年可創收100-200億美元。根據Moderna的2021年第三季度報，Moderna當季營收49.69億美元，預計2021年産品銷售額在150-180億美元之間，2022年的産品銷售額在170-220億美元之間。這種情況下，Arbutus如果選擇起訴Moderna，将有望獲得不菲的賠償。