如果我們不幸罹患上了癌症，除了積極治療之外，醫生更多地是建議我們要清淡飲食，忌大油大肉，做到均衡營養，從生活習慣上延緩癌症的轉移或者複發。這一觀點的流行也得益于大家知道癌症是由多因素導緻的，不僅包括基因突變還包括環境，甚至是不良的生活習慣。科學研究也支援這一觀點，比如高脂飲食（詳見BioArt報道：Cell Stem Cell | 高脂飲食促進惡性良性腫瘤發生的新機制——抑制腸道幹細胞MHCII表達）、肥胖（詳見BioArt報道：Cell Meta | 肥胖驅動乳腺癌發生發展的機制）等就是癌症的高危因素。這之中，脂肪酸與其轉運蛋白CD36就與癌症的發生、發展和藥物抵抗有關（詳見BioArt報道：Nature | 低糖飲食不僅降糖還抑癌，關鍵取決于脂代謝）。那麼在我們的日常膳食中，哪種脂肪酸與癌症發展有關以及其機制是什麼呢？
2021年11月10日，西班牙巴塞羅那科學技術研究院的Salvador Aznar Benitah、Gloria Pascual和美國西北大學Ali Shilatifard合作在Nature上發表了文章Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells，揭示了棕榈酸而不是油酸或者亞油酸可以促進小鼠口腔癌和黑色素瘤的轉移。
研究人員選擇了食用油中常見的棕榈酸（palmitic acid，PA，棕榈油中主要的飽和脂肪酸）、油酸（OA，oleic acid）和亞油酸（LA，linoleic acid）作為研究對象，并利用這三種脂肪酸處理人口腔鱗狀細胞癌細胞（OSCC）4天（棕榈酸300uM，在人血液生理濃度内；油酸和亞油酸均為50uM，避免脂毒性），之後再将處理的細胞異種移植到到小鼠身上，發現這三種脂肪酸均不能影響惡性良性腫瘤的形成，但是隻有棕榈酸卻能夠顯著促進惡性良性腫瘤的轉移和轉移竈的大小，并且能夠誘導脂肪酸轉運蛋白CD36的表達。
棕榈酸的這種促轉移能力是否是因為持續刺激而産生的呢？研究人員就先用不同的脂肪酸刺激口腔癌細胞4天，之後撤除脂肪酸14天，再将其移植到小鼠中，發現經過棕榈酸處理的癌細胞仍然表現出強大的促轉移能力，油酸和亞油酸甚至有降低，另外棕榈酸在50uM時也表現出促轉移能力。這一結果說明了棕榈酸甚至可以讓癌細胞産生“轉移記憶”。
那麼，日常使用棕榈油的效果如何呢？研究人員将OSCC移植到小鼠上，然後分别喂棕榈油、橄榄油和标準飲食10天，之後全部換成标準飲食養至死亡，殺死小鼠後将癌細胞純化（CD36bright）進行二次移植并進行标準飲食，結果顯示隻有進棕榈油喂食的小鼠其癌細胞仍然具有強大的轉移能力，不僅口腔癌細胞如此，黑色素瘤細胞亦是如此。如果敲除CD36或者中和CD36則會抑制惡性良性腫瘤轉移。
細胞記憶與表觀遺傳有很大的關系。那麼棕榈酸導緻的惡性良性腫瘤轉移記憶是否也跟表觀遺傳有關系呢？研究人員在體外使用棕榈酸或油酸處理口腔癌細胞4天，之後撤除棕榈酸培養14天，進行ChIP-Seq（包括H3K4me3、H3K4me1、H3K27ac、H3K27me3、H3K9me3）。盡管H3K4me1, H3K27me3和H3K27ac的分布在棕榈酸處理4天後存在改變，但大部分在棕榈酸撤除14天後消退，隻有H3K4me3形成了穩定的改變。GO分析顯示這些H3K4me3改變的基因與神經發生和神經重塑有關，不僅如此，研究人員使用6-羟基多巴胺可以有效抑制癌細胞的轉移。啟動子轉錄因子結合實驗揭示EGR2結合區域富集明顯，敲除EGR2可以改變H3K4me3分布并能抑制癌細胞在體“轉移記憶”。
H3K4me3與甲基轉移酶MLL/COMPASS家族有關，包括MLL1, MLL2, Set1A和Set1B。接下來便是确定癌細胞這一“轉移記憶”具體和哪種甲基轉移酶有關。在敲除Set1B後，棕榈酸導緻的癌細胞“轉移記憶”被抑制。
前面講到棕榈酸引起惡性良性腫瘤細胞表觀遺傳改變的基因富集在與神經有關的基因上，那麼這一“神經特征”是否會影響到惡性良性腫瘤基質尤其是其中的神經相關細胞呢？研究人員對基質細胞進行了bulk RNA-seq，發現差異基因富集在與細胞外基質組織、神經生成、神經分布、膠質生成等相關的基因上，節點通路互相作用預測分析揭示與神經映射和施旺細胞（Schwann cell）發育相關的通路有關。于是，研究人員就進行了單細胞轉錄組分析，發現與惡性良性腫瘤相關的施旺細胞和淋巴管内皮祖細胞改變最為明顯。空間轉錄組分析也揭示施旺細胞在喂食棕榈油的小鼠癌症竈中浸潤明顯，使用膽堿酯酶ABC消化施旺細胞特異性的細胞外基質成分則能阻止棕榈酸的促轉移能力。
總之，該研究不僅揭示棕榈油中的棕榈酸可以促進小鼠口腔癌和黑色素瘤細胞的轉移，通過表觀遺傳導緻這些癌細胞形成“轉移記憶”，也提示了長期食用棕榈油或是癌症轉移的高危因素。
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https://doi.org/10.1038/s41586-021-04075-0