▲第一作者：Samuel H. Newman-Stonebrakert, Sleight Smith
通讯作者：Abigail G. Doyle, Matthew Sigman
通讯单位：美国普林斯顿大学, 美国犹他大学
DOI: 10.1126/science.abj4213
<h1>背景介绍</h1>
通过使用数据驱动的建模可以理解化学结构和反应性之间的复杂关系。对于许多反应，描述符(描述亚基或分子整体的数学方法)和化学反应性之间存在持续的依赖关系，然而，有些过程表现出反应性悬崖，其中必须满足给定描述符的标准或阈值才能发生反应。过渡金属催化交叉偶联是识别反应性悬崖的一个相关案例研究，由于其在药物和材料的合成中有广泛的应用，这类反应在合成方面非常重要。此外，这些反应的成功高度依赖于辅助配体，单齿膦是其中最常用的配体。目前已开发了许多工具来定量描述单齿膦的不同空间和电子性质，用于关联交叉耦合数据集中的结构-反应性趋势。然而，在某些情况下，看似相似的配体会产生本质上不同的反应，这表明配体反应存在不连续性。
<h1>本文亮点</h1>
● 本文作者根据金属是否优先配位于一个或两个膦（即催化剂连接状态），将11个镍和钯催化的交叉偶联数据集分为活性区和非活性区。
● 尽管%Vbur描述金属中心3.5Å内任何给定配体结构的空间体，%Vbur(min)，一个之前未探索过的描述符变体，量化了所有配体能量可达构象中最小的%Vbur，可以将相似阈值的数据集划分为活性区和非活性区。
● 该分析揭示了有机金属化学中非直观的趋势，从而可以作为理解和预测交叉偶联催化中单齿膦的结构、反应活性关系和催化剂连接状态的重要机制工具。
<h1>图文解析</h1>
过渡金属催化交叉偶联反应的成功与否，在很大程度上取决于辅助配体的特性，其中最常用的是单齿膦（图1A）。鉴于存在数千个独特的结构实例，化学家开发了许多工具来定量描述单齿膦的不同空间和电子性质，这些描述符包括托尔曼锥角、立体角、立体角和埋置体积百分比（%Vbur）（图1B）。使用Gensch等人（kraken）最近开发的有机磷（III）描述符库，该库拥有数千个单齿膦的近200个构象代表性描述符（图1C），作者能够根据金属优先配位于一个或两个磷化氢（即催化剂连接状态），将11个镍和钯催化的交叉偶联数据集分为活性区和非活性区。该分析可以作为理解和预测交叉偶联催化中单齿膦的结构-反应性关系和催化剂连接状态的重要机制工具(图1D)。
▲图1 用结构描述符研究膦配体的反应性。
作者基于Doyle实验室最初研究的19个膦，添加了15个额外的配体，以覆盖整个%Vbur范围(反应I;图2A)。利用这些数据，作者试图确定kraken空间描述符与反应性能的关系。对于每个反应，收率是根据库中的代表性描述符进行评估的；例如，锥角、配体构象系的玻尔兹曼平均%Vbur[%Vbur(Boltz)]，和埋体积最小的库构象[%Vbur (min)]（图2B）。
▲图2 镍催化数据集中膦空间参数的研究。
接下来，作者研究了镍催化SMC反应中使用的配体子集（28个膦），以光谱法确定连接状态。选择LnNi(4-氟苯甲醛)作为平台，因为它的三个核磁共振(1H，19F，31P)提供了在金属中心的原位连接状态。Ni(COD)2 (COD，1,5-环辛二烯)与醛和两当量膦反应(反应VI；图3)的读数（图3A）。根据观察到的谱图，将每个配体指定为形成L2Ni或L1Ni络合物。然后利用库中的空间特征对这些实验的结果进行评估，以确定哪些实验将配体划分为具有类似连接状态的区域（图3B）。
▲图3 配体状态研究。
接下来，作者通过结晶学和计算研究（配合物1至4；图4A），试图了解%Vbur(min)的结构重要性。对于L1Ni-forming P(t-Bu)3，最低能量构象的%Vbur值和所有构象的Boltzmann加权平均值（分别为38.7%和39.5%）均显著高于其他L2Ni形成配体的值，甚至高于L1Ni形成P(t-Bu)3的%Vbur(Boltz)（36.3%）。然而，[P(i-Bu)3]2Ni(2-naphthaldehyde)（5；图4B）的x射线晶体结构证实两个磷化氢与Ni结合，测定的%Vbur值分别为29.0%和32.2%，几乎与%Vbur(min)相匹配。以Cy2P(t-Bu)为参考，用DFT计算了20个L2Ni(苯甲醛)配合物的配体解离自由能(ΔGdissoc)（图4C）。
▲图4 配体状态阈值%Vbur(min)的机理研究。
接下来，作者生成了两个钯催化SMC（反应VIII和IX；图5A）与芳基卤化物的数据集，包括一个与空间位阻偶联的反应，以及一个Buchwald-Hartwig胺化的数据集（反应X；图5A）。对于这两种SMC，分类工具显示阈值约为%Vbur(min)，活性区域出现在该值以上，表明有效催化需要由%Vbur(min)定义的较大配体（反应VIII和IX；图5B）。
▲图5 钯催化交叉偶联反应的阈值分析。
图6总结了本文研究的每个数据集的阈值和方向性。通过对Ni和Pd催化反应的比较，揭示了Ni和Pd催化反应的几个有趣的机理特征，以及更普遍的膦空间效应。首先，Ni和Pd催化的芳基卤化物SMC反应(反应II到V、VIII和IX)的阈值方向相反，表明两种金属对该反应的连接态要求不同。因此，分类工作流程提供了一种方法来比较镍和钯，并阐明每一种金属通常需要的正交配体设计原则。
▲图6 反应性阈值概述。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj4213