下午好，我很高兴今天有机会和大家聊聊"肠菌两三件事"。我是来自南京大学医学院的王伟。
有一种生物：它独立于动物和植物，它成为自己的世界;它似乎已经消失了，但无处不在;它可以在天空中自由飞行，并且可以在地下五公里处飞行。这种生物就是我们今天的英雄——真菌。它的英文名字是Funus，源自拉丁语，意思是"蘑菇"。
事实上，真菌在我们的生活中无处不在。众所周知，我们吃真菌，包括蘑菇;我们的药用真菌，与冬虫夏草;我们都喜欢吃臭豆腐，也用真菌发酵。
事实上，关于真菌的起源还有很多未知的话题。我们现在所知道的是，真菌是一类具有完整细胞壁和细胞核的真核生物，真菌中有许多细胞器，包括内质网，高尔基，线粒体，以及真菌DNA中的大量非编码DNA。
其中有一些真菌 - 可能是数百种 - 与疾病密切相关。这些真菌诱发的疾病，也称为真菌传染病。从真菌感染的位置，我们将其分为浅层真菌感染和深部真菌感染。
浅层真菌感染是指我们皮肤表面的真菌感染，包括头足类动物，身体部位，股骨，手脚等。我们常知道的脚气是一种脚。
所谓深部真菌感染，是指真菌进入人体器官，如口腔粘膜感染、隐球菌性脑病、肺曲安奈酮病、真菌性肠炎，以及HIV患者组织中会出现细胞质病等。
让我们来看看真菌在我们体内的分布。虽然与细菌相比，真菌的丰度和数量相对较小，但它们在我们的体内分布广泛。除了分布在皮肤表面外，还广泛分布在我们的大脑、肺、肝、肠等。
除了上述一些传染病外，也有不少研究报道，真菌与哮喘、肥胖等代谢性疾病也密切相关。
为什么真菌感染在正常人中很少见？真菌感染是一种机会性感染，因为身体具有非常强大的免疫系统，可以控制真菌的感染。
这是真菌研究的时间表，正如你所看到的，上面的红色部分是关于真菌疾病相关的研究，而下面的蓝色部分是关于真菌和免疫系统研究的。
我们可以看到，我们首先发现的关于真菌免疫的模式识别受体是2001年发现的Dectin-1受体。到2006年，我们在下游发现了一种名为Card9分子的联合蛋白。到2013年，Dectin-2和Dectin-3分子首先被发现形成一角硬币。从那时起，越来越多的免疫细胞被发现与真菌感染密切相关。
让我们来看看我们的身体如何识别和反应真菌。
真菌是神奇的，有两种形式 - 菌丝体和孢子。在营养充足的情况下，真菌增殖，形成珠状结构，即菌丝体，一旦营养不良，在恶劣条件下形成圆形孢子体。
这些菌丝体和孢子的大部分表面都是多糖结构，包括我们所知的壳聚糖，葡聚糖，葡聚糖等，都是真菌表面的多糖，我们的身体通过识别这些多糖来识别真菌。
这是免疫细胞识别真菌的主要受体，称为C型凝血受体。C型凝固是一种与多糖结合的蛋白质，其表面有一个依赖于钙离子的糖识别区域。
C型凝血受体主要分布在巨噬细胞和树突状细胞的表面，我们知道C型凝血受体，包括Dectin-1，Dectin-2，Dectin-3家族，以及一些在DC表面特异性分泌的C型凝血受体（树突状细胞）。
让我们以肺部表面为例，看看免疫细胞如何将自然免疫反应与适应性免疫反应相结合，以抑制真菌的生长。
我们可以看到，上皮细胞和它们分泌的一些粘液可以有效防止病原微生物的侵入。真菌表面可以通过释放破坏这些上皮细胞的蛋白酶来完成其入侵。
真菌通过上皮细胞后，可以释放一类称为警报素的炎症因子，包括白细胞介素-25，麻黄碱-33等。
一方面，这些细胞因子诱导免疫反应，使我们的嗜中性粒细胞离开，导致抗体经历类型转换并分泌IgE。另一方面，DC细胞在这个过程中起着重要作用，DC细胞可以识别菌丝体和孢子以诱导Th1和Th2免疫反应。此外，嗜中性粒细胞在这个过程中起着非常重要的作用。
正是许多免疫细胞的合作使我们的身体免受真菌感染。
让我们来看看肠道真菌。
事实上，我们的肠道里有很多真菌。2013年《科学》杂志的一篇文章提供了强有力的证据，证明通过使用真菌特异性抗体，在我们的肠道表面发现了大量的真菌，特别是在结肠的远端。
2018年《科学》杂志的文章进一步鉴定并分离了一种肠道免疫守护者，一种表达CX3CR1的单核吞噬作用细胞。
从这张图片中可以看出，蓝色被细胞核染色，绿色被这种类型的肠道免疫守护者染色 - 即CX3CR1阳性的单核巨噬细胞，红色被染色为众所周知的白色念珠菌。我们可以看到，这些细胞可以抓住白色念珠菌并消灭它们。
CX3CR1是一种突变基因的分子，会影响我们体内真菌抗体的有效产生，从而诱发疾病。
让我们来看看几种类型的真菌相关疾病，从炎症性肠病IBD开始，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
越来越多的报道称，肠道真菌与炎症性肠病密切相关。真菌模式识别受体Dectin-1和Dectin-3在基因被敲除的小鼠中均易患炎症性肠病。对这些疾病中其基因组的进一步研究揭示了一种称为热带念珠菌的真菌，其数量明显更多。通过GWAS实验，Dectin-1和Dectin-3也被证明是炎症性肠病的易感基因。
我们团队的研究还发现，肠道真菌引起炎症性肠病的主要机制是因为它诱导肠上皮细胞修复异常。
肠道微生态学与结直肠肿瘤的关系也备受关注，大量研究证实，肠道菌群与肿瘤的发展密切相关。
在结直肠癌患者中，细菌多样性也普遍减少，有益细菌减少，致病细菌增加和肠粘膜免疫异常。然而，大多数研究都集中在细菌上，关于真菌和肠道肿瘤之间的关系还有很多未知数。
自2013年以来，我们的团队一直在研究肠道真菌和肿瘤的发生。
我们首先用关节蛋白Card9基因敲除肠道真菌在小鼠身上构建了结肠癌的肿瘤模型，发现Card9敲除小鼠的肿瘤显着增加。
对菌群的进一步分析表明，细菌在这方面几乎没有影响，主要是由真菌引起的，我们刚刚称之为热带念珠菌。我们还通过一系列实验证实了热带念珠菌的致癌作用，包括粪便移植实验，小鼠同笼（同笼喂养）实验和热带念珠菌胃冲洗实验。
另一方面，我们也使用抗生素进行治疗，发现用于治疗这些小鼠的抗生素非常有限，而抗真菌治疗可以有效抑制肿瘤的发生。
上述阳性和阴性实验有力地证实，热带念珠菌是一种可促进结直肠癌发展的致病菌。
这种热带念珠菌的致病机制是什么？
我们筛选了免疫细胞，发现热带念珠菌可以有效地诱导其中一种免疫细胞的分化和增生，称为MDSC。MDSC进一步抑制T细胞的免疫功能，从而促进肿瘤的发展。
这部分工作最初与肠道真菌和结直肠癌的发展有关，于2018年发表在《免疫》杂志上。
不同寻常的是，在我们文章的同时，也在card9中敲除小鼠，发现真菌增加，发现肿瘤增加，但也发现它上调节了小体炎症。
除了热带念珠菌，我们知道的其他真菌是否具有致癌作用？
我们的团队继续研究白念珠菌，我们惊讶地发现，白念珠菌还可以促进肿瘤发育，从而能有效促进肿瘤中白蛋白-22细胞因子的分泌。
我们进一步确定了白细胞介素-22的来源，发现它来自一类名为ILC3的免疫细胞。有趣的是，ILC3的表面并不代表我们刚刚描述的模式识别受体，也不能识别白色念珠菌。
于我们进一步探索，发现白细胞念珠菌是通过调节巨噬细胞介素-7的分泌，而白细胞介素-7可以通过ILC3细胞分泌控制白细胞介素-22，进一步促进肠上皮和结直肠肿瘤的生长。
因此，对于目前关于真菌和结直肠肿瘤发生的问题，我们有一些初步的答案。
首先，真菌可以通过调节宿主的免疫力来诱导结直肠肿瘤的发生，包括诱导炎症性小体的形成，诱导MDSC细胞的分化，诱导ILC3细胞分泌白细胞介素-22等机制。
此外，由于真菌体型大，它可以与肠道中的细菌竞争，抑制益生菌的增殖，从而促进肿瘤的发生和发展。
真菌有临床价值吗？
2019年，香港中文大学余俊教授在《Gut》上发表的一篇文章也给了我们一个很好的答案。他们进行了一项经过验证的队列研究，发现肿瘤中真菌异常增加，并发现了14种真菌的组合，可以有效地指示肿瘤的发生和复发。
所以我们也可以说肠道真菌可以成为下一代新的肿瘤标志物。
除了与肠道有关外，真菌还与许多肺部疾病密切相关。
我们知道肺部通过呼吸道与外界直接接触，因此在健康的上呼吸道和下呼吸道中有许多微生物，真菌就是其中之一。在上呼吸道中，曲安奈德的增加是主要的，而在下呼吸道中，主要的是Maras属。
真菌在肺部疾病中起作用吗？相关研究也有报道。
在过敏性支气管肺三联霉素病中，除虫菊素可以通过Card9诱导RelB（NF-B途径的非经典途径）的激活，从而分泌白细胞介素-5，从而诱导Th2型免疫应答。换句话说，真菌和呼吸道哮喘密切相关。
最后，让我们来看看真菌的检测方法。
目前，在医院里，还是保持着非常传统的检测方法，包括对一些标本进行涂片、显微镜观察，以发现菌丝体和孢子体。
此外，还有一些新技术，包括使用ELISA方法检测真菌中的抗体相关分子。
目前的基因检测和测序方法为我们提供了一种强大的真菌研究手段。通过18S、ITS2、ITS1等测试，我们可以系统地研究真菌中的一种细菌，一种细菌，从而进行更深入的研究。
根据目前对真菌的研究，我们只知道例如毛皮是否与免疫疗法有关？真菌和细菌之间的相互作用是什么？所有这些都有望从我们这里进行更多的研究。
让我们专注于肠道真菌，保护肠道健康，谢谢！