导读
癫痫治疗又添利器——中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，青峰药业布立西坦片(Brivaracetam，以下简称“布立西坦”)正式获批上市，用于16岁及以上癫痫患者部分性发作的单药治疗和添加治疗。
百尺竿头，癫痫治疗仍需更进一步
癫痫是一组由于脑部神经元异常过度放电引起的反复、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常的慢性脑部疾病。据估算，大陆约有640万的活动性癫痫患者，同时每年有30万左右新发癫痫患者。癫痫发作给患者、家庭、乃至整个社会带来沉重的疾病负担1。
抗癫痫发作药物（ASMs）是癫痫治疗最重要、最基本的措施，也是大部分癫痫患者的首选治疗方式1。过去的几十余年里，随着科学研究的不断深入，陆续出现了不少ASMs，为癫痫患者带来福音，然而，癫痫治疗依然存在未满足的需求，三分之一的癫痫患者尽管接受了ASMs治疗，仍会出现无法控制的癫痫发作；许多癫痫患者深受ASMs不良反应的困扰，治疗依从性差，甚至终止治疗，导致死亡风险增加。因此，亟需更安全有效、且耐受性好的创新药物出现，以加强对癫痫发作的控制，减少副作用，改善患者整体生活质量2,3。
布立西坦应运而生，中国癫痫治疗又添利器
在此背景下，布立西坦应运而生，先后在美国和欧盟获批上市，2021年8月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准布立西坦用于治疗≥1个月局灶性发作的癫痫患者2。如今，这一新型药物在中国获批上市，将为中国癫痫患者带来全新的治疗选择，也为癫痫药物研发提供新的思路和方向。作为第三代ASMs，布立西坦在作用机制、临床疗效、安全耐受性等方面均表现喜人。
1、机制创新，精准控制癫痫发作
突触囊泡蛋白2A（SV2A）的发现敲开了新型ASMs开发的大门。SV2A是神经突触囊泡蛋白2（SV2）分布最广泛的一种亚型，拥有12个完整跨膜区域，几乎存在于各种神经元中，在大脑皮质广泛分布，与神经递质的释放、内分泌的胞吐作用、突触泡稳态的维持等密切相关4。
SV2A是控制癫痫发作的潜在靶点。研究表明，SV2A敲除小鼠不能生长和产生自发性癫痫发作，会在出生后2-3周内死亡，而杂合性SV2A敲除小鼠则不显示自发性癫痫发作。在癫痫发作的动物模型和癫痫患者获得的脑组织中发现了SV2A蛋白表达和功能改变，表明SV2A蛋白表达/功能的降低促成了癫痫的进展5。
布立西坦作为一种更成熟的SV2A配体，具有高度亲和力，可高选择性地结合中枢SV2A，减少兴奋性神经递质的释放，调节脑内兴奋性递质和抑制性递质的平衡，从而控制癫痫发作（图1）3,6。欣喜的是，在10uM（超过其对SV2A亲和力的100倍）浓度下对超过55个靶点（包括受体、酶、离子通道和转运体）进行谱图分析，发现布立西坦精准作用于SV2A靶点，而不会抑制高压激活（HVA）Ca2+通道和AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）受体等3,6。
图1. 布立西坦创新作用机制3
2、无需滴定、快速起效，第1天即达治疗剂量
一直以来，将ASMs滴定至首次治疗剂量是癫痫治疗的常见做法，然而，与ASMs维持阶段相比，滴定期往往与癫痫发作频率增加、住院率增加以及后续的医疗成本增加有关2。一项对来自7个欧洲国家的461名癫痫患者进行的调查显示，51%的参与者认为减少滴定期是影响治疗决策的一个重要因素2。
布立西坦无需滴定，可从第1天起就以目标剂量开始治疗，且具有快速和持续的反应2。研究显示7，布立西坦50mg/d、100mg/d和200mg/d的患者中，分别有15.5%、18.1%和19.4%在第1天即达到≥50%应答（安慰剂组6.7%，P＜0.001）且在研究期间（完成整个治疗期至第84天）始终保持该状态。
一项事后分析8发现，布立西坦100mg/d和200mg/d组在治疗第1天达到≥75%应答的患者比例分别为79.8%和81.0%（安慰剂组65.6%，每种剂量P＜0.0001）；两剂量组在治疗第1天达到≥90%应答的患者比例分别为78.9%和81.0%（安慰剂组65.1%，每种剂量P＜0.0001）；两剂量组在第1天达到100%应答的患者比例分别为5.1%和4.0%（安慰剂组0.5%，每种剂量P＜0.05），且到第84天基本保持不变。可见，布立西坦在推荐的起始剂量下，从治疗第1天开始，不仅在≥50%的应答水平上，且在临床更有意义的≥75%、≥90%、100%的应答水平上均可有效降低癫痫发作频率。
3、循证丰富，单药/添加治疗疗效确切
布立西坦作为新一代抗癫痫发作药物的璀璨之星，积累了丰富的循证医学证据。其中，对布立西坦三项关键III期、双盲、随机、安慰剂对照研究（NCT00490035、NCT00464269、NCT01261325）的汇总分析显示9：
➤ 布立西坦50 mg/d组、100 mg/d组和200 mg/d组基线调整后每28天癫痫局灶性发作（POS）频率与安慰剂相比分别减少了19.5%（P=0.001）、24.4%（P＜0.001）和24.0%（P＜0.001）（图2）。
图2. 与安慰剂相比，基线调整后POS频率/28天减少百分比
➤ 与安慰剂组（20.3%）相比，布立西坦50 mg/d组、100 mg/d组和200 mg/d组≥50%应答的患者比例均显著更高，分别为34.2%（P=0.002）、39.5%（P＜0.001）和37.8%（P＜0.001）（图3）。
图3. ≥50%应答的患者比例
该研究表明，布立西坦添加治疗POS，各剂量组疗效指标均明显优于安慰剂组9。此外，布立西坦单药注册临床研究10显示，在50-200mg/d的推荐剂量范围内，布立西坦单药与添加治疗同样有效。
中国III期研究*（研究代码：QF-BRV-POS-301）——纳入179例16-80岁的POS患者，1:1随机接受安慰剂或布立西坦200mg/d（100mg BID）添加治疗（布立西坦组n=90；安慰剂组n=89，其中安慰剂组1例受试者未用药），观察周期12周。研究结果显示：布立西坦200mg/d组每28天POS频率显著低于安慰剂组，较之减少40.67%（F=18.97，P＜0.0001）；与安慰剂组相比，布立西坦200mg/d组≥50%应答的患者比例（48.9% vs. 23.9%，P=0.0006）和癫痫无发作率（11.1% vs. 2.3%，P=0.0325）均显著更优。
综上可知，布立西坦单药/添加治疗癫痫局灶性发作疗效确切，中国Ⅲ期研究结果与国外研究结果一致。
4、保留率高，给患者长期呵护
ASMs的治疗往往是慢性的、终身性的，因此，长期保持药物的安全性、耐受性和有效性是十分重要的11。一项长达11年的开放标签随访研究11显示：布立西坦添加治疗POS或原发性全面性癫痫（PGS）患者安全、耐受性良好，约一半的患者在第4年的时候仍然在试验中；总体而言，55.6%的POS患者癫痫发作频率较基线相比降低≥50%，疗效结果随布立西坦暴露时间的增加而改善，且在9年的队列中变化保持稳定。
另一项汇总分析12表明，布立西坦添加治疗保留率高，接受布立西坦50-200mg/d治疗的患者，其6、12、24和60个月的保留率分别为91.0%、79.8%、68.1%和54.4%。
5、安心之选，改善整体生活质量
癫痫患者往往会伴有精神疾病和认知异常，值得注意的是，许多ASMs会引起精神上的副作用，如多动症和抑郁等，且可能增加自杀风险，此外，一些ASMs还会对认知功能产生不利影响。与ASMs相关的副作用是癫痫患者生活质量的重大决定因素，甚至比控制癫痫发作频率更为重要，在癫痫治疗时，必须考虑到这些潜在的副作用13,14。
一项系统性综述14显示，布立西坦治疗的患者在易怒和攻击性方面的发生率和严重程度均较低。另一项研究15显示，布立西坦可改善癫痫患者的认知功能，且在治疗后第5天即可获得改善；使用布立西坦后，患者的注意力和执行功能有显著改善（P=0.03），反应时间有改善趋势。可见，布立西坦是癫痫患者值得信赖的安心之选，可改善患者整体生活质量。
结语
科技引领发展，创新驱动未来。相信随着布立西坦在中国的获批上市，将进一步改写中国癫痫治疗现状，重塑癫痫治疗格局，让更多癫痫患者回归正常生活。*研究数据待发表。
参考文献：
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