炎症与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的关系愈发受到临床医生的认可和关注，本期中外专家共同探讨ASCVD抗炎治疗现状
心血管疾病仍是大陆居民死亡的主要原因，《中国心血管健康与疾病报告2022》显示大陆目前心血管疾病患病人数达3.3亿，其中大约61%的心血管疾病负担由ASCVD所致[1]。既往研究认为，脂质堆积是ASCVD的重要发病机制，但随着研究的深入，更多证据表明炎症是ASCVD发生发展的驱动因素。
多种免疫细胞，如T细胞、B细胞、树突状细胞和单核细胞等，通过产生炎症因子参与炎症过程。炎症因子可通过诱导胶原蛋白降解导致斑块的不稳定性增加，在斑块破裂导致血栓形成的过程中发挥了重要作用[2]。近年来，CANTOS研究[3]、COLCOT研究[4]和LoDoCo2研究[5]等大型临床研究证实抗炎治疗能显著降低心血管死亡风险，为动脉粥样硬化炎症理论提供了坚实的循证依据。至此，ASCVD“炎症理论”逐渐获得了学界的认可和关注。
心血管疾病抗炎治疗现状如何？有哪些明确和值得期待的治疗靶点？今后抗炎治疗该如何发展？2024年5月15日“ACC A WEEK 中外心血管专家共话心血管代谢领域热点话题”线上会议特邀北京大学第三医院唐熠达教授和土耳其哈西德佩大学Lale Tokgözoğlu教授，两位心血管专家就“炎症与ASCVD”相关话题作了经验分享，并与线上观众进行了深度讨论。
图：唐熠达教授主持会议
炎症，ASCVD新的治疗靶点
在唐熠达教授的主持下，Lale Tokgözoğlu教授以“炎症与ASCVD”为题，进行了精彩演讲。Lale Tokgözoğlu教授首先介绍了炎症在ASCVD发生发展中可能的机制，并指出相关炎症因子水平（如IL-6等）与心血管预后密切相关，而靶向炎症治疗，如抑制NLRP3炎症小体及其下游炎症因子，能显著降低心血管疾病风险。
图：Lale Tokgözoğlu教授演讲
炎症小体通路是管理ASCVD的重要靶点
Lale Tokgözoğlu教授表示，在ASCVD患者中现有危险因素治疗后仍有较高的ASCVD残余风险，而炎症可能是ASCVD新的治疗靶点。既往研究发现，患者合并慢性炎症疾病，如自身免疫性疾病、痛风等，都会促进动脉粥样硬化的形成[6]。在具体机制上，目前认为NLRP3炎症小体在动脉粥样硬化炎症发生发展过程中起到了重要作用。NLRP3炎症小体是一种由多个蛋白组成的复合物，激活后促进IL-1β及IL-18的产生和释放。这些细胞因子会刺激各种炎症细胞并产生IL-6，从而导致肝脏产生C反应蛋白（CRP）并放大血管壁内的炎症级联反应[7]。因此，目前ASCVD抗炎治疗多围绕此通路展开。
图：炎症小体通路及作用[7]
PAI-1：纤溶酶原激活物抑制因子1；SREBP2：固醇调节元件结合蛋白2；CRP：C反应蛋白；iNOS：一氧化氮合酶；Caspase-1：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1
推荐hs-CRP作为心血管风险预测因子
在炎症标志物方面，目前研究显示，较高的高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平与患者主要心血管不良事件（MACE）风险增加显著相关。在存在残余炎症风险的ASCVD患者中，hs-CRP预测MACE和全因死亡的价值优于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）[8]。这些研究结果提示，hs-CRP或许是目前较理想的心血管事件预测指标。
Lale Tokgözoğlu教授指出，hs-CRP（≥2.0mg/L）作为心血管疾病风险预测因子得到了美国和加拿大相关指南的推荐[9,10]。在ASCVD一级预防中，hs-CRP有助于指导临床评估和治疗；而在急性冠脉综合征（ACS）或慢性冠脉综合征（CCS）患者的二级预防中，hs-CRP可作为复发事件预后的独立预测因子。
靶向干预炎症小体
显著降低心血管疾病风险
如何针对亚临床炎症进行有效治疗，降低心血管风险？Lale Tokgözoğlu教授表示健康饮食（如地中海饮食）是治疗的第一步。药物干预方面，靶向抑制NLRP3炎症小体及其下游炎症因子能显著降低hs-CRP和IL-6水平，明显改善患者预后。目前临床研究表明，卡那单抗（Canakinumab）和秋水仙碱是具有降低心血管风险潜力的药物。
卡那单抗是IL-1β的单克隆抗体，能中和体内IL-1β，影响NLRP3炎症小体通路，减少IL-6的释放。CANTOS研究[3]证实在既往患有心梗且合并系统性炎症的患者中，与安慰剂相比，卡那单抗能降低hs-CRP和IL-6水平约35%-40%，并降低MACE风险达15%（P=0.007）。此外，亚组分析显示，研究第3个月时使用卡那单抗治疗实现IL-6低于试验中位数值（1.65ng/L）的患者，MACE风险下降达36%（P＜0.0001）。令人惋惜的是，卡那单抗在降低心血管事件风险的同时，增加了感染以及感染相关死亡风险，因此未获得美国食品药品监督管理局(FDA)对于心血管领域的抗炎适应症的批准。
秋水仙碱通过抑制微管聚合来影响NLRP3炎症小体，进一步减少IL-1β、IL-6和CRP等下游炎症因子生成。COLCOT研究[4]和LoDoCo2研究[5]发现，在冠心病患者中，低剂量秋水仙碱能显著降低患者MACE风险。纳入5项随机对照研究（RCT）的荟萃分析也显示，低剂量秋水仙碱可降低冠心病患者MACE、心梗及卒中风险和冠脉血运重建需求[11]。基于此，FDA批准低剂量秋水仙碱用于心血管疾病患者的抗炎治疗。在2021年欧洲心脏病学会（ESC）发布的《心血管疾病临床预防指南》[12]中推荐低剂量秋水仙碱用于心血管疾病二级预防（IIb，A），这标志着心血管抗炎治疗正式进入临床。
此外，Lale Tokgözoğlu教授还介绍了针对IL-6配体的单克隆抗体——Ziltivekimab。RESCUE研究[13]发现，Ziltivekimab呈剂量依赖性地降低慢性肾脏病（CKD）患者hs-CRP水平。另一项进行中的ZEUS研究或可为Ziltivekimab在ASCVD合并CKD和hs-CRP升高患者中的心血管获益提供更多依据。Lale Tokgözoğlu教授同时指出，目前有多项关于ASCVD抗炎靶点的研究正在进行中，期待有更多的创新药物运用于临床，为患者提供更好的治疗选择。
讨论环节：热议心血管炎症管理
在接下来的讨论环节中，唐熠达教授就ASCVD抗炎治疗等相关问题与Lale Tokgözoğlu教授进行了热烈讨论。
图：会议讨论环节
Q：请您评价一下秋水仙碱的抗炎效果，以及分享使用秋水仙碱的临床经验？
Lale Tokgözoğlu 教授
临床上使用秋水仙碱治疗痛风、心包炎等疾病已经很多年了。目前研究表明对一些亚临床炎症患者，如动脉粥样硬化患者，使用秋水仙碱进行抗炎治疗能显著降低心血管风险。LoDoCo2研究等大型临床研究证实，在冠心病患者中，低剂量秋水仙碱能显著降低患者MACE风险。因此，对于ACS或CCS患者，建议使用秋水仙碱进行抗炎治疗，以降低患者心血管死亡风险。秋水仙碱抗炎治疗也得到了指南推荐。对于hs-CRP增高、有持续炎症状态的患者，可以考虑使用。需要注意的是，目前秋水仙碱主要用于心血管疾病二级预防。
唐熠达教授
在使用秋水仙碱的时候，还要注意其不良反应和禁忌证。秋水仙碱的主要不良反应是胃肠道症状，如腹痛、腹泻及呕吐等。此外，在患者肾功能不全时，需要谨慎使用。
Lale Tokgözoğlu 教授
同意您的观点，临床上肾功能不全的患者常常合并炎症，对这部分患者，我们需要选用其他的抗炎药物进行治疗。此外，秋水仙碱与其他药物合用时，要避免药物之间的相互作用。
Q：目前除了推荐hs-CRP作为炎症标志物外，您认为还有哪些炎症标志物可作为风险预测因子指导临床评估和治疗？
Lale Tokgözoğlu 教授
临床上IL-1、IL-6和hs-CRP都是很好的炎症标志物，我个人认为IL-6可能是目前最理想的炎症标志物。CRP作为炎症小体通路下游的标志物，能很好地反映炎症水平，同时检测便捷、结果可靠，且费用较低，因此临床上普遍应用，也得到了美国和加拿大相关指南的推荐。
唐熠达教授
同意您的观点。炎症标志物能帮助医生更好地了解患者的整体疾病风险，从而指导治疗决策。目前临床常用的炎症标志物中，hs-CRP因检测方便、结果稳定，得到了临床医生的认可。希望基础研究和临床试验能发现新的更能反映炎症水平和预测价值的炎症标志物。
Q：您认为ASCVD抗炎治疗一般持续多长时间？需要终身服药吗？
Lale Tokgözoğlu 教授
目前还没有临床试验结果能回答这个问题，而且对于ACS和CCS患者，抗炎的持续时间可能不尽相同。我们需要等待相关的临床试验结果。同时，还要观察和评估抗炎治疗是否像他汀治疗那样存在累积效应，持续时间越久获益越多。目前，从个人临床经验来看，可能需要考虑持续用药。
唐熠达教授
对于临床上抗炎治疗持续多少时间，是否需要停药、何时停药、以及停药后是否存在风险，我们现在还在探索中，无法给出准确答案。终身抗炎治疗也许是一种合理策略，但也要根据患者的实际情况调整治疗策略。
Q：您认为临床上将hs-CRP≥2.0mg/L设为抗炎治疗临界值的依据是什么？
Lale Tokgözoğlu 教授
目前对hs-CRP的抗炎治疗的临界值还有争议。来自美国的研究数据表明，将hs-CRP≥2.0mg/L设为临界值能观察到患者CVD发病率的不同，反映了亚临床的炎症状态，作为治疗的临界值可能是合理的，也得到了美国和加拿大指南的推荐。hs-CRP临界值如果设得很高，患者可能从治疗中获益更多，但高hs-CRP有时意味着患者可能合并其他的感染。
唐熠达教授
据我个人观察，在亚裔或者中国人群中，很多心血管疾病患者hs-CRP水平并不高，常介于1.5mg/L~1.8mg/L之间。这部分患者是否需要接受低剂量秋水仙碱治疗？
Lale Tokgözoğlu 教授
对于您提出的问题，可能需要设计针对不同的人群的临床研究来回答。此外，还要考虑不同人群间秋水仙碱的药效和代谢差异，这些会影响到治疗的效果。
Q：研究显示新型药物如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）也具有抗炎作用，您认为GLP-1RA是否能用于ASCVD抗炎治疗？
Lale Tokgözoğlu 教授
是的，研究发现GLP-1RA具有抗炎作用，能降低hs-CRP水平。但GLP-1RA并非靶向炎症小体，其抗炎机制仍需进一步研究和阐明。临床上使用卡那单抗、秋水仙碱这类靶向炎症小体的药物治疗，hs-CRP降低的幅度会更大。
唐熠达教授
同意您的观点。抗炎治疗还需要制定个体化的方案。在特定的人群，如肥胖患者中，GLP-1RA在减重的同时，还能减少残余炎症风险。
Lale Tokgözoğlu 教授
是的，我们很多研究都是建立在标准化治疗之上的。然而在临床中，我们要根据患者的具体情况制定个体化的疗法。我个人认为炎症是非常重要的领域，预测未来五年内，炎症领域的研究成果将呈现爆发式增长。相信一些新药或者疗法的出现，能够给患者治疗带来更多的选择，也有利于个体化治疗。
唐熠达教授
非常感谢Tokgözoğlu教授的精彩演讲和发言。目前炎症治疗是心血管领域的热点，对于ASCVD患者的抗炎治疗，我们可选择的药物既有他汀、GLP-1RA这样的非靶向药物，也有卡那单抗、秋水仙碱这种靶向炎症小体的治疗药物。同时，我们也期待更多的新药出现，给患者带来更好的长期获益。
小结
炎症在动脉粥样硬化形成和进展中起着关键作用，是临床可干预的靶点之一。科学地评估和管理炎症对降低ASCVD患者心血管不良事件具有重要意义。靶向炎症小体通路及其下游炎症因子的药物治疗已初显令人鼓舞的疗效，为未来ASCVD的防治提供了新的思路和方向。随着心血管抗炎靶点循证结果的陆续公布，更多可及的新型抗炎药物能解决目前临床未被满足的需求。
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