發炎與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的關系愈發受到臨床醫生的認可和關注，本期中外專家共同探讨ASCVD抗炎治療現狀
心血管疾病仍是大陸居民死亡的主要原因，《中國心血管健康與疾病報告2022》顯示大陸目前心血管疾病患病人數達3.3億，其中大約61%的心血管疾病負擔由ASCVD所緻[1]。既往研究認為，脂質堆積是ASCVD的重要發病機制，但随着研究的深入，更多證據表明發炎是ASCVD發生發展的驅動因素。
多種免疫細胞，如T細胞、B細胞、樹突狀細胞和單核細胞等，通過産生發炎因子參與發炎過程。發炎因子可通過誘導膠原蛋白降解導緻斑塊的不穩定性增加，在斑塊破裂導緻血栓形成的過程中發揮了重要作用[2]。近年來，CANTOS研究[3]、COLCOT研究[4]和LoDoCo2研究[5]等大型臨床研究證明抗炎治療能顯著降低心血管死亡風險，為動脈粥樣硬化發炎理論提供了堅實的循證依據。至此，ASCVD“發炎理論”逐漸獲得了學界的認可和關注。
心血管疾病抗炎治療現狀如何？有哪些明确和值得期待的治療靶點？今後抗炎治療該如何發展？2024年5月15日“ACC A WEEK 中外心血管專家共話心血管代謝領域熱點話題”線上會議特邀北京大學第三醫院唐熠達教授和土耳其哈西德佩大學Lale Tokgözoğlu教授，兩位心血管專家就“發炎與ASCVD”相關話題作了經驗分享，并與線上觀衆進行了深度讨論。
圖：唐熠達教授主持會議
發炎，ASCVD新的治療靶點
在唐熠達教授的主持下，Lale Tokgözoğlu教授以“發炎與ASCVD”為題，進行了精彩演講。Lale Tokgözoğlu教授首先介紹了發炎在ASCVD發生發展中可能的機制，并指出相關發炎因子水準（如IL-6等）與心血管預後密切相關，而靶向發炎治療，如抑制NLRP3發炎小體及其下遊發炎因子，能顯著降低心血管疾病風險。
圖：Lale Tokgözoğlu教授演講
發炎小體通路是管理ASCVD的重要靶點
Lale Tokgözoğlu教授表示，在ASCVD患者中現有危險因素治療後仍有較高的ASCVD殘餘風險，而發炎可能是ASCVD新的治療靶點。既往研究發現，患者合并慢性發炎疾病，如自身免疫性疾病、痛風等，都會促進動脈粥樣硬化的形成[6]。在具體機制上，目前認為NLRP3發炎小體在動脈粥樣硬化發炎發生發展過程中起到了重要作用。NLRP3發炎小體是一種由多個蛋白組成的複合物，激活後促進IL-1β及IL-18的産生和釋放。這些細胞因子會刺激各種發炎細胞并産生IL-6，進而導緻肝髒産生C反應蛋白（CRP）并放大血管壁内的發炎級聯反應[7]。是以，目前ASCVD抗炎治療多圍繞此通路展開。
圖：發炎小體通路及作用[7]
PAI-1：纖溶酶原激活物抑制因子1；SREBP2：固醇調節元件結合蛋白2；CRP：C反應蛋白；iNOS：一氧化氮合酶；Caspase-1：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1
推薦hs-CRP作為心血管風險預測因子
在發炎标志物方面，目前研究顯示，較高的高敏C反應蛋白（hs-CRP）水準與患者主要心血管不良事件（MACE）風險增加顯著相關。在存在殘餘發炎風險的ASCVD患者中，hs-CRP預測MACE和全因死亡的價值優于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）[8]。這些研究結果提示，hs-CRP或許是目前較理想的心血管事件預測名額。
Lale Tokgözoğlu教授指出，hs-CRP（≥2.0mg/L）作為心血管疾病風險預測因子得到了美國和加拿大相關指南的推薦[9,10]。在ASCVD一級預防中，hs-CRP有助于指導臨床評估和治療；而在急性冠脈綜合征（ACS）或慢性冠脈綜合征（CCS）患者的二級預防中，hs-CRP可作為複發事件預後的獨立預測因子。
靶向幹預發炎小體
顯著降低心血管疾病風險
如何針對亞臨床發炎進行有效治療，降低心血管風險？Lale Tokgözoğlu教授表示健康飲食（如地中海飲食）是治療的第一步。藥物幹預方面，靶向抑制NLRP3發炎小體及其下遊發炎因子能顯著降低hs-CRP和IL-6水準，明顯改善患者預後。目前臨床研究表明，卡那單抗（Canakinumab）和秋水仙堿是具有降低心血管風險潛力的藥物。
卡那單抗是IL-1β的單克隆抗體，能中和體内IL-1β，影響NLRP3發炎小體通路，減少IL-6的釋放。CANTOS研究[3]證明在既往患有心梗且合并系統性發炎的患者中，與安慰劑相比，卡那單抗能降低hs-CRP和IL-6水準約35%-40%，并降低MACE風險達15%（P=0.007）。此外，亞組分析顯示，研究第3個月時使用卡那單抗治療實作IL-6低于試驗中位數值（1.65ng/L）的患者，MACE風險下降達36%（P＜0.0001）。令人惋惜的是，卡那單抗在降低心血管事件風險的同時，增加了感染以及感染相關死亡風險，是以未獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)對于心血管領域的抗炎适應症的準許。
秋水仙堿通過抑制微管聚合來影響NLRP3發炎小體，進一步減少IL-1β、IL-6和CRP等下遊發炎因子生成。COLCOT研究[4]和LoDoCo2研究[5]發現，在冠心病患者中，低劑量秋水仙堿能顯著降低患者MACE風險。納入5項随機對照研究（RCT）的荟萃分析也顯示，低劑量秋水仙堿可降低冠心病患者MACE、心梗及卒中風險和冠脈血運重建需求[11]。基于此，FDA準許低劑量秋水仙堿用于心血管疾病患者的抗炎治療。在2021年歐洲心髒病學會（ESC）釋出的《心血管疾病臨床預防指南》[12]中推薦低劑量秋水仙堿用于心血管疾病二級預防（IIb，A），這标志着心血管抗炎治療正式進入臨床。
此外，Lale Tokgözoğlu教授還介紹了針對IL-6配體的單克隆抗體——Ziltivekimab。RESCUE研究[13]發現，Ziltivekimab呈劑量依賴性地降低慢性腎髒病（CKD）患者hs-CRP水準。另一項進行中的ZEUS研究或可為Ziltivekimab在ASCVD合并CKD和hs-CRP升高患者中的心血管獲益提供更多依據。Lale Tokgözoğlu教授同時指出，目前有多項關于ASCVD抗炎靶點的研究正在進行中，期待有更多的創新藥物運用于臨床，為患者提供更好的治療選擇。
讨論環節：熱議心血管發炎管理
在接下來的讨論環節中，唐熠達教授就ASCVD抗炎治療等相關問題與Lale Tokgözoğlu教授進行了熱烈讨論。
圖：會議讨論環節
Q：請您評價一下秋水仙堿的抗炎效果，以及分享使用秋水仙堿的臨床經驗？
Lale Tokgözoğlu 教授
臨床上使用秋水仙堿治療痛風、心包炎等疾病已經很多年了。目前研究表明對一些亞臨床發炎患者，如動脈粥樣硬化患者，使用秋水仙堿進行抗炎治療能顯著降低心血管風險。LoDoCo2研究等大型臨床研究證明，在冠心病患者中，低劑量秋水仙堿能顯著降低患者MACE風險。是以，對于ACS或CCS患者，建議使用秋水仙堿進行抗炎治療，以降低患者心血管死亡風險。秋水仙堿抗炎治療也得到了指南推薦。對于hs-CRP增高、有持續發炎狀态的患者，可以考慮使用。需要注意的是，目前秋水仙堿主要用于心血管疾病二級預防。
唐熠達教授
在使用秋水仙堿的時候，還要注意其不良反應和禁忌證。秋水仙堿的主要不良反應是胃腸道症狀，如腹痛、腹瀉及嘔吐等。此外，在患者腎功能不全時，需要謹慎使用。
Lale Tokgözoğlu 教授
同意您的觀點，臨床上腎功能不全的患者常常合并發炎，對這部分患者，我們需要選用其他的抗炎藥物進行治療。此外，秋水仙堿與其他藥物合用時，要避免藥物之間的互相作用。
Q：目前除了推薦hs-CRP作為發炎标志物外，您認為還有哪些發炎标志物可作為風險預測因子指導臨床評估和治療？
Lale Tokgözoğlu 教授
臨床上IL-1、IL-6和hs-CRP都是很好的發炎标志物，我個人認為IL-6可能是目前最理想的發炎标志物。CRP作為發炎小體通路下遊的标志物，能很好地反映發炎水準，同時檢測便捷、結果可靠，且費用較低，是以臨床上普遍應用，也得到了美國和加拿大相關指南的推薦。
唐熠達教授
同意您的觀點。發炎标志物能幫助醫生更好地了解患者的整體疾病風險，進而指導治療決策。目前臨床常用的發炎标志物中，hs-CRP因檢測友善、結果穩定，得到了臨床醫生的認可。希望基礎研究和臨床試驗能發現新的更能反映發炎水準和預測價值的發炎标志物。
Q：您認為ASCVD抗炎治療一般持續多長時間？需要終身服藥嗎？
Lale Tokgözoğlu 教授
目前還沒有臨床試驗結果能回答這個問題，而且對于ACS和CCS患者，抗炎的持續時間可能不盡相同。我們需要等待相關的臨床試驗結果。同時，還要觀察和評估抗炎治療是否像他汀治療那樣存在累積效應，持續時間越久獲益越多。目前，從個人臨床經驗來看，可能需要考慮持續用藥。
唐熠達教授
對于臨床上抗炎治療持續多少時間，是否需要停藥、何時停藥、以及停藥後是否存在風險，我們現在還在探索中，無法給出準确答案。終身抗炎治療也許是一種合理政策，但也要根據患者的實際情況調整治療政策。
Q：您認為臨床上将hs-CRP≥2.0mg/L設為抗炎治療臨界值的依據是什麼？
Lale Tokgözoğlu 教授
目前對hs-CRP的抗炎治療的臨界值還有争議。來自美國的研究資料表明，将hs-CRP≥2.0mg/L設為臨界值能觀察到患者CVD發病率的不同，反映了亞臨床的發炎狀态，作為治療的臨界值可能是合理的，也得到了美國和加拿大指南的推薦。hs-CRP臨界值如果設得很高，患者可能從治療中獲益更多，但高hs-CRP有時意味着患者可能合并其他的感染。
唐熠達教授
據我個人觀察，在亞裔或者中國人群中，很多心血管疾病患者hs-CRP水準并不高，常介于1.5mg/L~1.8mg/L之間。這部分患者是否需要接受低劑量秋水仙堿治療？
Lale Tokgözoğlu 教授
對于您提出的問題，可能需要設計針對不同的人群的臨床研究來回答。此外，還要考慮不同人群間秋水仙堿的藥效和代謝差異，這些會影響到治療的效果。
Q：研究顯示新型藥物如胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）也具有抗炎作用，您認為GLP-1RA是否能用于ASCVD抗炎治療？
Lale Tokgözoğlu 教授
是的，研究發現GLP-1RA具有抗炎作用，能降低hs-CRP水準。但GLP-1RA并非靶向發炎小體，其抗炎機制仍需進一步研究和闡明。臨床上使用卡那單抗、秋水仙堿這類靶向發炎小體的藥物治療，hs-CRP降低的幅度會更大。
唐熠達教授
同意您的觀點。抗炎治療還需要制定個體化的方案。在特定的人群，如肥胖患者中，GLP-1RA在減重的同時，還能減少殘餘發炎風險。
Lale Tokgözoğlu 教授
是的，我們很多研究都是建立在标準化治療之上的。然而在臨床中，我們要根據患者的具體情況制定個體化的療法。我個人認為發炎是非常重要的領域，預測未來五年内，發炎領域的研究成果将呈現爆發式增長。相信一些新藥或者療法的出現，能夠給患者治療帶來更多的選擇，也有利于個體化治療。
唐熠達教授
非常感謝Tokgözoğlu教授的精彩演講和發言。目前發炎治療是心血管領域的熱點，對于ASCVD患者的抗炎治療，我們可選擇的藥物既有他汀、GLP-1RA這樣的非靶向藥物，也有卡那單抗、秋水仙堿這種靶向發炎小體的治療藥物。同時，我們也期待更多的新藥出現，給患者帶來更好的長期獲益。
小結
發炎在動脈粥樣硬化形成和進展中起着關鍵作用，是臨床可幹預的靶點之一。科學地評估和管理發炎對降低ASCVD患者心血管不良事件具有重要意義。靶向發炎小體通路及其下遊發炎因子的藥物治療已初顯令人鼓舞的療效，為未來ASCVD的防治提供了新的思路和方向。随着心血管抗炎靶點循證結果的陸續公布，更多可及的新型抗炎藥物能解決目前臨床未被滿足的需求。
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