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达拉非尼+曲美替尼三线治疗肺腺癌乳转移快速起效，5年肺癌患者再续7个月PFS
近年来非小细胞肺癌（NSCLC）的相关临床研究飞速发展，在靶向治疗方面，从大家熟悉的EGFR、ALK、ROS1、RET等靶点到较新的BRAF V600这类罕见及难治性的肺癌靶点的探索和药物的研发持续推进，NSCLC的诊疗逐渐步入精准化、规范化时代。
BRAF作为一种较为罕见的NSCLC驱动基因，常见于肺腺癌患者，BRAF突变率约为2%~4%[1]，以V600E突变最为常见，占到了50%左右[2]。过去BRAF突变的NSCLC没有对应的靶向药，临床上主要采取化疗，然而疗效并不理想，患者的生存期很少超过1年，生存预后极其不乐观。如今，随着达拉非尼+曲美替尼（简称D+T）陆续在国外和国内获批上市，用于BRAF V600阳性NSCLC的治疗，正式宣告“精准治疗”的理念来到了这一细分亚型领域，D+T联合治疗的方案，相较传统的化疗可以显著延长患者的无进展生存期（PFS），在临床上展现了惊艳的疗效，这对于患者来说是一个福音。
本期“少靶实战荟”将分享一例IV 期BRAF V600阳性的右肺腺癌患者的诊疗经过，该患者就诊前已经确诊肺腺癌5年余，经过先前的一、二线治疗，已经分别取得20、39个月的PFS获益，本次因疾病进展（PD），合并多处转移，患者一般状况较差（ECOG评分=2分），三线化疗不耐受，换用D+T治疗后，影像学和肿瘤标志物指标大有起色，患者自我感觉良好，病情全面好转，再获7个月无进展生存期（PFS）。该病例由中国医科大学附属第一医院王硕教授提供，同时邀请中国医科大学附属第一医院金波教授进行点评。
病例简介
➤ 基本情况
基本信息：女，61岁
初诊时间：2021年6月
初诊主诉：胸闷、咳嗽、咳痰1个月，伴右乳钝痛、红斑
现病史： 患者因“1个月前无明显诱因出现胸闷、咳嗽、咳白色泡沫痰，自觉右乳红肿疼痛”就诊。
- 确诊经过：2016年3月，患者因阵发性干咳伴憋喘，外院检查显示胸腔积液。2016年4月外院行胸腔穿刺引流引出5000ml黄色胸腔积液，细胞学提示“肺腺癌”，2016年4月29日行胸膜穿刺病理示“转移性肺腺癌”，免疫组化：CK5/6（-），CK7（+），Napsin-A（+），P63（-），CK（+），Vimentin（-），WT1（-），PAX8（-），TTF-1（+），CD56（-），Ki-67（约5%+），基因检测EGFR第18、19、20、21外显子均未发现异常。
- 一线治疗：2016年5月25日，患者开始行吉西他滨+铂类药（GP方案）化疗6周期，评效：疾病稳定（SD）。2016年11月24日，患者开始行单药吉西他滨（G）维持化疗7周期，末次化疗时间为2017年5月。2018年2月1日，患者发现右肺尖包裹性积液，引流积液行细胞学检查发现可疑恶性细胞，考虑疾病复发。本阶段无进展生存期（PFS）为20个月。
- 二线治疗：2018年2月，患者开始行培美曲塞+铂类药（PP方案）化疗5周期，2、4周期化疗后评效：部分缓解（PR），后单药培美曲塞维持化疗10周期，评效：维持PR，末次化疗时间为2019年3月20日，至就诊前1个月，本阶段PFS已持续39个月。
既往史：高血压13年，服厄贝沙坦控制良好、糖尿病13年，血糖控制在10mmol/L左右
个人史： 否认吸烟、饮酒史
家族史：父亲肺癌，已故
➤ 相关检查
- 症状与查体：患者呼吸困难明显，活动后加重，频繁咳嗽，乳腺肿物肿胀疼痛，双下肢及右侧上肢肿胀，右乳表面及右腋下周围皮肤出现不规则红斑改变
- 双乳超声提示：右乳腺实质占位性病变不除外，不除外乳头受侵，伴皮肤及皮下脂肪层水肿样改变（BIRADS4B-4C类），结合磁共振检查右腋窝淋巴结肿大（4级），双乳腺重度增生
图1. 双乳超声
- 2021年5月28日，右乳及右侧腋窝淋巴结穿刺病理示：
（A右乳腺）：腺癌，免疫组化结果提示肺腺癌转移可能性大
免疫组化：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+）
（B右腋窝淋巴结）：淋巴结转移癌，免疫组化结果提示肺腺癌转移可能性大
免疫组化：Calponin（-），ER（-），C-erbB-2（1+），CK5/6（-），E-cadherin（+），Ki-67（30%），P120（+），PR（-），P63（-），GATA-3（-），Napsin-A（+），TTF-1（+），SPB（+）
- （乳腺穿刺）基因检测：BRAF V600E突变，PD-L1（TPS=20%）
图2. 乳腺穿刺病理（左）、基因检测报告（右）
- 肺部CT：右肺下叶团片影，双肺多发间质性炎症改变，癌性淋巴管炎不除外；双肺及右侧胸膜多发转移结节，右侧胸腔积液，心包积液，纵隔淋巴结增大 ；右乳团片影，右腋窝淋巴结肿大
图3. 肺部CT
临床诊断：1. 右肺腺癌，IV 期，伴双肺、右侧胸膜、右乳腺、右腋窝淋巴结转移（BRAF V600E阳性，ECOG评分=2分）2. 心包、胸腔积液 3. 高血压 4.糖尿病 5.低氧血症
治疗经过
■ 1. 第一阶段：化疗1周期，耐受差弃疗
2021年7月8日，患者因经济原因拒绝靶向治疗，要求进行化疗。考虑患者既往使用培美曲塞有效，综合考虑患者目前体能状态，于是行培美曲塞单药化疗1周期，化疗后患者自觉胸闷、气促较前加重。检查发现胸腔积液及心包积液，行胸腔穿刺置管引流800ml胸腔积液及抗炎对症治疗后，气短症状有所好转，心包积液未处理。
2021年7月30日，患者复查肺部CT显示，经过1周期化疗后，病灶稳定，但胸腔积液及心包积液较前增多，且患者现一般状态较差，对化疗耐受性差，再次向患者推荐靶向治疗，患者同意使用。
■ 2.第二阶段：挑战D+T双靶治疗全面起效，再获7月余PFS
2021年8月2日，患者开始使用达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，2周后，患者气短和下肢水肿症状较前好转，1个月后，影像学提示患者肺内转移结节较前减少，腋窝淋巴结及乳腺转移病灶缩小，右乳表面及右腋下周围皮肤的不规则红斑改变，颜色及范围较前减轻，疼痛缓解。患者用药期间也复查了肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）和糖类抗原199（CA199），全部指标都有所下降，其中前3项指标已降至正常值。患者靶向治疗至2022年3月，PFS时间7个月余，服药初期出现发热，对症处理后好转，继续服药，无其他明显不良反应，最好疗效达到部分缓解。
图4. 双靶治疗前和1、6个月后的胸部CT变化图（从上往下）
表1. 肿瘤标志物指标变化表（左上：CEA、左下：CA125、右上：CA199、右下：CA153）
专家点评
■ 金波教授：D+T方案集疗效、安全、可及性多项优势于一身，是BRAF V600突变NSCLC患者的优选方案
肺腺癌是肺癌的常见类型，易发生复发或远处转移，常见转移部位依次为骨、肺、脑、肾上腺、肝和淋巴结[3]。肋骨转移亦比较常见，而转移至乳腺者临床较罕见，属于晚期表现，仅占原发性癌转移的0.5%～2%[4]。乳腺转移性肿瘤的患者总体来说预后很差，中位生存时间（OS）只有10-15个月，最短者不足1个月[5-6]。肺癌乳腺转移通常为癌细胞直接侵入肺静脉，然后通过血行转移至乳腺组织，形成乳腺内转移灶，其治疗策略主要采取针对原发肿瘤（肺癌）的抗肿瘤治疗，需要根据患者的驱动基因状态、病理类型、体质等多种因素进行综合考虑，进行全身性综合治疗，与原发性乳腺癌的治疗截然不同[7] ，因此鉴别诊断非常重要。
临床上通过乳腺Ｘ线、超声及CT检查鉴别肺腺癌乳腺转移和原发性乳腺癌非常困难，所以免疫组化在两者的鉴别诊断中起着至关重要的作用，例如TTF1和 NapsinA是肺腺癌强有力的生物学标志物，而GATA3是原发性乳腺癌敏感性较高的标志物[8] ｡对于乳腺病灶是否是转移性的鉴别，并无单一标志物具有100%敏感性和特异性，因此需联合利用一组抗体同时检测并结合临床病理特征综合分析｡本案例中的这位患者，入院时就以胸闷、咳嗽、咳白色泡沫痰，右乳钝痛，表面可见红色斑块为首发症状，鉴于其有过肺癌病史，加上进一步的病理等检查综合判断，也确定了其乳腺病灶为转移灶，又完善了基因检测提示BRAF V600E突变。
既往临床研究数据表明，BRAF V600E突变患者单靶治疗的疗效有限，D+T双靶治疗模式可以取得更好的疗效。BRAF基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与表皮生长因子受体（EGFR）下游RAS-RAF-MAPK信号通路的活化，参与细胞生长、分化和凋亡等一系列生物学活动。丝裂原活化蛋白激酶通路（MAPKs）异常的激活，将导致细胞增殖及分化的失控，而BRAF基因的突变可持续活化此通路，被认为是引起肿瘤的关键因素[9-10]｡达拉非尼是一种选择性BRAF激酶活性抑制剂，曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂，两者联合应用可以同时抑制BRAF和MEK两个靶点，从上下游同时阻断BRAF和MEK，全面抑制剂MAPK上下通路形成，使病灶得到快速且显著的缓解[11-12]。
目前已有多项真实世界证据（RWE）[13-16]为D+T用于BRAF V600 NSCLC的治疗，尤其是其在一线标准治疗中的地位增添了强有力的证据。D+T的疗效在本例患者的应用中也得到了证实，本例患者因经济原因，三线治疗先选择了化疗，1周期后因对化疗耐受性差，转而使用靶向治疗。患者开始使用D+T双靶治疗后，复查全部肿瘤标志物指标都降至正常，影像学提示患者肺内转移结节较前减少，腋窝淋巴结及乳腺转移病灶好转，下肢浮肿较前减轻，患者一般状态、气短等症状明显好转，乳房表面皮肤红斑改变颜色也淡化了。D+T整体安全性良好，双靶治疗并不会因为增加一种药物而使不良反应发生率升高[17-18]。患者靶向治疗至今已7个月余，无明显不良反应，且优异的疗效还在持续。
2022年3年，D+T双靶治疗方案在国内获批肺癌适应证，不到一年又成功被纳入了新一轮医保报销范畴，价格大幅降低，这大大提高了D+T药物的可及性，D+T方案可谓是集疗效、安全、可及性多项实力于一身，临床上将会有更多的BRAF V600突变NSCLC患者从中获益。
点评专家简介
金波 教授
- 中国医科大学附属第一医院 肿瘤内科 副主任 教授
- 中国老年医学学会肿瘤学分会常委
- 中国抗癌协会化疗专委会常委
- 中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会委员
- 中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专委会常委
- 中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委
- CSCO心脏病学专委会常委
- CSCO神经系统肿瘤专委会委员
- CSCO血管靶向专委会委员
- 北京肿瘤防治研究会肺癌专委会副主任委员
- 北京肿瘤防治研究会免疫专委会副主任委员
- 北京医学奖励基金会肺癌青委会常委
病例提供专家简介
王硕 教授
- 中国医大一院肿瘤内科 副教授 肿瘤学博士
- 中国抗癌协会肿瘤标志物委员会青年委员
- 中国医药教育学会肺部肿瘤专业委员会青年委员
- 中国医院协会医疗技术专业委员会委员
- 中国抗癌协会第一届肿瘤热疗专业委员会委员
- 北京癌症防治学会胃癌防治专委会委员
- 中国老年学和老年医学会肿瘤康复委员会委员
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参考文献：
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