文章来源：35斗微信公众号
人物简介：史大永，山东大学，教授、博士生导师，俄罗斯自然科学院外籍院士，山东省科协委员；中组部万人计划“青年拔尖人才”、山东省泰山学者、山东省杰出青年基金获得者、山东省有突出贡献中青年专家、国家海洋实验室鳌山人才优秀青年学者 、山东省高端智库岗位专家、青岛市拔尖人才。
在广袤无垠的蔚蓝色海洋深处，那片深邃绵延的海洋世界，如同一部未曾完全揭晓的自然密码本，隐藏着无数明珠蒙尘的宝贵资源。其间，种类繁多且功能各异的活性物质，等待着科学家们的慧眼识珠，从而释放出改变世界的力量。
近年来，海洋生物学与医药科学的交叉融合催生了一系列科技创新，其中一个显著的成果便是从丰富的海洋生物资源中提取并精炼出具有显著生物活性的独特物质。这其中，史大永教授领导的科研团队以其卓越的专业素养和不懈的努力，在浩瀚的海洋中发现了能够破解动物疫病防控难题的“秘钥”。
图：史大永及其科研团队 图片来源：受访者供图
二十余年磨一剑，潜心钻研与实践，矢志破解生猪疫病难题
史大永告诉35斗，在他2002年攻读博士学位期间，就开始涉足卤代化合物相关领域的研究，至今已有二十多年的经验和积累。
2020年是史大永取得重要突破的关键时间节点。
2020年秋，史大永带领团队运用虚拟高通量筛选技术进行抗病毒活性化合物的筛选。其间，某化合物表现出卓越的抗病毒潜能，尤以对抗冠状病毒能力显著，但碍于新冠病毒实物样本获取限制，团队调整战略，转攻引发猪流行性腹泻疫病的冠状病毒猪流行性腹泻病毒（PEDV）。同期，团队在潍坊某兽药厂养殖场进行自然发病药效验证试验，实验结果振奋人心——接受治疗后的仔猪短期内病情迅速改善，恢复食欲，精神状况大幅提升。
数据显示，给药1-2次即可显著改善腹泻症状，2-3小时便能迅速降低死亡风险。随后的攻毒试验结果表明，海立停治疗组患猪治愈率高达100%，而对照未治疗组患猪则全部死亡。
图：海立停攻毒试验结果 图片来源：受访者供图
实验结果极大鼓舞了史大永。随后，史大永带领团队，主动对接各级畜牧管理部门，面向散户生猪养殖群体，广泛进行药物预临床验证试验。实验证明，药物在对抗猪流行性腹泻病毒时，不仅在实验室展现出卓越的病毒抑制性能，更在实战中迅捷有效遏制疫情扩散，切实缓解了众多养殖户的紧急危机，也为后续研发推广工作构建了坚固基石。
“我们对山东省内的560头自然发病的患病仔猪进行了药物治疗实验，试验终点时海立停的治愈率接近96%。”这在PEDV感染后7日龄以内患病仔猪死亡率近乎100%且全球尚无任何特效治疗药物上市的背景下，无疑给饱受此类疫病困扰的养猪业带来了革命性的解决方案与崭新的希望。基于前期成果，团队在全国各地开展了大规模验证试验，涉及广州至哈尔滨、沈阳等52个地点，总计13000多头患病仔猪。结果显示，该药物对猪流行性腹泻具有很高的治愈率和较好的安全性。
“这给了我们非常大的信心，所以后来我们也把主要精力都花到了这上面来，进一步去开发攻关。”
团队研发的抗病毒药物命名为“海立停”，寓意深远。一方面，它体现了团队深耕海洋药物领域的特色，另一方面，这个名字创造性地结合了英文词汇"HEAL"（治愈）和"Health"（健康），既保证了商标的独特性和可注册性，又象征着该药物对猪流行性腹泻等疾病快速有效的治疗作用。2021年末，“海立停”商标成功注册并启动品牌运营。
图：“海立停”图片 图片来源：受访者供图
从经济动物到伴侣动物，新型海洋药物引领动物疫病防控步入新纪元
长期以来，史大永团队一直专注于海洋活性物质的提取、修饰与合成等研究，特别是在卤代活性化合物方面取得显著成就。初期工作集中于挖掘海洋活性天然产物资源，成功从海藻中提取分离得到多个具有抗肿瘤、抗病毒和抗糖尿病特性的卤代化合物。
为解决这些特色化合物因自然界含量稀少而导致的药源难题，团队创新性地采用合成手段，借助电子重排等化学合成技术，成功解决了卤代化合物的规模化制备的瓶颈问题。如今，团队已精心打造了一个包含近3000种卤代化合物的实体生物活性信息库，该数据库详尽记载了每种化合物的来源、制备路径、产率以及结构谱学信息和生物活性表现等详细内容。
“我们所建立的并非虚拟数据库，而是配备实体化合物样本储存的实体库，每种化合物均有相应的实物样品对应。”
随着研究不断深化，团队开始研究卤代化合物对冠状病毒家族其他成员的作用，特别针对猫传染性腹膜炎病毒（FIPV）进行了专项研究。研究发现，化合物能够有效抑制冠状病毒的作用靶标3CLPro，这一特点暗示其可能对新冠病毒在内的多种冠状病毒具有广谱抑制活性。经过一系列体内外实验验证，该化合物在治疗猫FIPV时确证了良好的疗效，为一度被视作绝症的猫传染性腹膜炎带来新的治疗曙光。
经过对上千例自然发病猫咪的治疗，史大永团队收获了接近90%的高治愈率，相较于市场上在研药物如441（瑞德西韦衍生物），该化合物的口服给药方式更为便捷，且显示出更优的治疗效果。
基于上述成果，团队战略性地布局了全方位的产品管线，针对不同动物市场推出了诸如猫狗专用品牌“海立喵”和“海立汪”等一系列品牌延伸。
迄今为止，史大永团队已累积获得近40项中国专利授权、4项美国发明专利授权以及2项欧盟发明专利的授权。
聚焦三大领域，以两大关键资源库做行业“领跑者”
史大永指出，团队在动物疫病防治领域采取前瞻性的布局，主要围绕动物冠状病毒疫病防治研发特效药物。当前，公司产品管线主要涵盖了三大细分市场：针对猪流行性腹泻的“海立停”系列、面向猫传染性腹膜炎的“海立喵”，以及针对犬冠状病毒肠炎的“海立汪”。此外，公司在禽类冠状病毒疫病防控，尤其是鸡和鸭的传染性支气管炎、鸭冠状病毒肠炎等方面也有所涉猎。
公司建立了两个核心资源库，一是化合物库，储备了数千种针对冠状病毒的候选药物分子，以便于在新的病毒疫情出现时能快速响应并进行药物筛选；另一为病毒库，其间收纳了多种动物冠状病毒样本，有利于进行高效的筛选和针对性研究。史大永表示，抗病毒药物的研发充满挑战和不确定性，许多突破往往源于偶然的发现，随后通过系统的研发和优化得以实现。
“幸运的是，我们的团队能够发现并抓住这些偶然。”
目前，公司已经在“海立停”（针对猪流行性腹泻）和“海立喵”（针对猫传染性腹膜炎）两款产品上取得了重大突破，预计在今年年底前进入临床阶段，有望成为最先实现商业化的拳头产品。截至当前，公司已形成了全面的专利集群，并将持续加强专利防护措施和申请。
展望未来，史大永团队将以动物冠状病毒的防治为核心，重点关注猪流行腹泻、猫传染性腹膜炎、鸭冠状病毒肠炎、鸡传染性支气管炎，乃至牛羊、哺乳动物、鸟类甚至是海洋哺乳动物的冠状病毒感染预防与治疗。按计划，首款产品有望在进入临床阶段后的一年至一年半时间内，即大致在2025年至2026年间推向市场。