前言
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理亚型，免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗为驱动基因阴性NSCLC患者带来明显生存获益，然而多数患者仍面临耐药问题。目前中国治疗指南中NSCLC二线治疗推荐是基于一线含铂化疗的证据，主要以单药化疗或单药免疫治疗为主，缺乏免疫经治这部分人群的研究数据，并且治疗的选择非常有限。随着一线ICIs治疗的广泛应用，探索前沿治疗策略受到更多的关注。
基于此，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会牵头，组织相关领域专家，结合2023年版中国临床肿瘤学会指南，并参考最新国内外文献、临床研究数据及最新大会报道，在专家组共同讨论的基础上，统一意见后制定了《驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗中国专家共识》（以下简称为“共识”），以期能为驱动基因阴性NSCLC患者的二线治疗提供参考。医脉通特邀共识执笔专家、上海市东方医院周斐教授解读。
周斐教授
- 上海市东方医院 肿瘤科
- 医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师
- IASLC 全球多学科实践标准委员会 委员
- 中国抗癌协会青年理事会 青年理事
- 中国医促会胸部肿瘤学分会 委员
- 中国初级保健基金会肺癌专业委员会 秘书
- 上海市抗癌协会青年理事会 青年理事
- 上海市申康青年岗位能手
- 上海市青年科技英才“扬帆”计划
- 上海市“医苑新星”青年医学人才
- CSCO“35 under 35”“最具潜力青年肿瘤医师”、“科研达人奖”
- 《中国癌症杂志》《Cancer Drug Resistance》《Cancer Advances》青年编委
共识要点
一
治疗前评估
共识指出，NSCLC二线治疗方案的选择，需要根据一线治疗的反应、是否接受过免疫治疗、一线治疗的时间、是否存在自身免疫疾病等综合评定。
二
驱动基因阴性NSCLC二线治疗药物临床应用推荐
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非免疫经治患者二线治疗推荐意见
➤化疗或化疗联合抗血管生成药物
对于PS评分0-2分患者一线非免疫治疗进展后，可给予二线化疗。二线化疗中双药化疗方案较单药化疗未显示生存获益，故推荐多西他赛或培美曲塞单药治疗。不能耐受化疗或不愿意接受化疗并且PS评分>2分患者可以考虑使用小分子抗血管生成药物安罗替尼。对于PS评分>2分的患者，不建议化疗，建议最佳支持治疗。
➤免疫治疗
PD-1/PD-L1抑制剂已成为驱动基因阴性NSCLC二线治疗新标准。基于III期CheckMate078研究，国家药品监督管理局（NMPA）批准了纳武利尤单抗用于EGFR/间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性或未知IV期NSCLC的二线治疗，本共识予以一级推荐。在RATIONALE 303的研究中，替雷利珠单抗相较于多西他赛用于二线或三线治疗NSCLC临床获益显著，ORR为22.6% vs 7.1%，中位OS为17.2 vs 11.9个月（HR=0.64,P<0.0001）。在安全性方面，替雷利珠单抗相较于多西他赛≥3级TEAEs发生率更低。NMPA已经批准替雷利珠单抗用于EGFR/ALK阴性或未知的IV期NSCLC的二线治疗，本共识予以一级推荐。
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免疫联合化疗经治患者二线治疗推荐意见
➤针对于免疫经治患者的临床研究正在布局，但尚未有治疗方案在国内获批使用。考虑患者一线治疗对ICIs的反应及耐受性，后线研究探索时分为剔除、保留、换用ICIs等治疗方案：（1）剔除ICIs：采用抗血管生成药物联合化疗或者化疗；（2）保留原ICIs：原ICIs联合其他（放疗/化疗/抗血管生成药物/双免）；（3）换用ICIs：更换免疫治疗药物，可同时联合抗血管生成药物等治疗。
➤对于PS评分0-2分患者一线免疫治疗进展后，可选择培美曲塞单药或多西他赛单药化疗（如果一线治疗未使用同一药物）。基于ALTER-L016与L018研究，本共识将安罗替尼联合多西他赛作为二级推荐。对于PS评分>2分的患者，建议最佳支持疗法。
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免疫单药经治患者二线治疗推荐意见
➤针对一线免疫单药经治患者［PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）≥50%］，目前二线常规推荐含铂双药化疗。进展后三线可选择多西他赛或培美曲塞（非鳞癌）单药化疗作为一级推荐。在驱动基因阴性晚期NSCLC患者中，安罗替尼可作为三线及以上治疗的一级推荐。另外，参加临床研究作为三线治疗患者的三级推荐。
专家解读
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您认为《驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗中国专家共识》的发布对于临床实践有何重要意义？
周斐教授：肺癌是大陆及世界各国发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，随着诊疗技术的发展，尤其是进入靶向、免疫治疗时代以后，肺癌患者的生存得到了显著提升。尤其是对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，免疫治疗功不可没。然而尽管初始治疗取得一定疗效，患者仍面临疾病进展或治疗失败的困境。随着一线免疫治疗应用的增加，驱动基因阴性晚期NSCLC患者的二线治疗策略的制定已变得更为复杂且富有挑战性。本次《共识》以一线是否使用免疫检查点抑制剂为依据，结合现有证据为患者进行临床推荐，为中国临床医师选择驱动基因阴性NSCLC二线治疗提供了指导依据和使用规范。
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目前在驱动基因阴性NSCLC二线治疗领域还有很多问题悬而未决，您认为未来在这一领域还需做出哪些努力？
周斐教授：探讨最佳的联合治疗方案是未来重要的研究方向，目前，抗血管生成药物联合治疗及ICIs联合治疗是驱动基因阴性NSCLC二线治疗的重要策略，应用前景广阔。希望将来有更多的III期临床试验证据来验证这些联合治疗的可行性。未来需要进行耐药后再活检，在肿瘤细胞、肿瘤微环境、宿主等多层面揭示免疫治疗的耐药机制，从而针对性的设计相关临床研究以克服耐药。此外，有关新型治疗方式如电场治疗等正在进行探索，随着更多关于这些新型治疗方式的临床数据和研究结果的披露，未来有望进一步丰富驱动基因阴性NSCLC的二线治疗策略。
编辑：Faline
审校：周斐教授
排版：Faline
执行：Faline
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