马安琪 王漠野 王洪江，特色医学中心（原306医院）研究部
医学科普中心 刘燕/崔彦 编辑
热量限制（Calorie restriction）（CR）是一种减少热量摄入而不引起营养不良的饮食方案，被用于体重控制，健康改善和生活质量提升，目前是健康老龄化最常用的方法之一。虽然CR具有延长人的寿命功能，但实施长期CR是困难的，因此需要一种能够在没有CR的情况下再现CR效应的药物。有超过10种药物被列为CR模拟物（CRM），有些归类于具有糖酵解抑制作用的上游型CRM，有些被归类于调节或基因调节细胞间信号蛋白的下游行CRM。最近的报道揭示了CRM对身体的有益作用，例如通过肠道细菌及其代谢物改善宿主身体状况，而这种有益作用可能会使寿命延长。
有学者总结提出并集体讨论了CRM改善肠道环境以延长健康寿命的累计证据，填补了我们对CRM及其对宿主的生理影响系统了解的空白。
表1. CRMs的特征及靶标
这篇文章介绍了生物活性碳水化合物，如D-glucosamine, D-allulose和 D-allose，以及抗糖尿病药物，如二甲双胍、阿卡波糖和葡萄糖钠转运蛋白2抑制剂（SGLT-2）（表1）。此外，作者还分析了其他有前景的抗衰老CRM，如雷帕霉素、白藜芦醇和多胺类。
二甲双胍、阿卡波糖和SGLT-2抑制剂对肠道微生物的影响
二甲双胍是世界范围内治疗糖尿病最常用的处方药。研究发现，二甲双胍作为一种CRM，可瞬时抑制氧化蛋白，它的线粒体呼吸链增加了二甲双胍将葡萄糖转移肠道的途径，因此它通过改变进入盲肠的碳水化合物水平影响肠道菌群。有研究表明，口服二甲双胍可能诱导大肠杆菌选择性生长，上调SCFAs的分泌，最终有助于改善胰岛素敏感性。
阿卡波糖是一种α-糖苷酶抑制剂，通过延缓碳水化合物消化为可吸收的单糖，从而降低餐后血糖峰值。这种抗糖尿病药物已被证明可以增加粪便中未消化的碳水化合物浓度，并观察到呼吸中氢气的排泄量增加，这是肠道菌群发酵的结果。
SGLT-2抑制剂作用机制涉及抑制近端肾小管SGLT-2，通过抑制葡萄糖重吸收促进尿糖排泄，不仅降血糖，也可减轻体重、降低血压。SGLT-2介导的抑制SGLT-1使葡萄糖在肠道吸收，抑制SGLT-1（有助于小肠上皮对葡萄糖的吸收）可有效降低血液中尿毒素硫酸苯酯的水平，而硫酸苯酯来源于肠道细菌。因此，抑制肠道SGLT-1会影响肠道环境。
D氨基葡萄糖、D阿洛酮糖、D阿洛糖对肠道微生物的影响
D-氨基葡萄糖（Dglucosamine）是一种用于治疗骨关节炎和其他关节疾病的膳食补充剂，诱导人体细胞自噬并延长寿命。临床试验中，D-氨基葡萄糖可以改变肠道细菌。研究检测了五个月D-氨基葡萄糖给药对小鼠粪便微生物群的影响。肠道微生物的α-多样性和物种丰富度没有改变，但几种有益菌的相对丰度显著高于高脂饮食对照组，并处理抑制了一些有害细菌的增加。
阿洛酮糖是一种低热量的糖替代品，通常可安全食用，它通过葡萄糖激酶改变葡萄糖稳态，并通过AMPK（AMP-activated protein kinase）（腺苷酶激活的蛋白酶激酶）延长寿命。D-阿洛酮糖（Dallulose）通过改变肠道微生物的多样性来改变肠道细菌的相对丰度。也有研究表明，它与候选基因和微生物密切互相作用，减轻体重增加和炎症。研究还表明，D-阿洛酮糖增加了肠道菌群组成中乳酸杆菌和粪球菌的丰度。
D-阿洛糖（Dallose）是D-阿洛酮糖的一种异构体，具有多种有益作用，如抗高血压、抗肿瘤和对缺血再灌注的保护作用。最近有报道称，它可以影响寿命，然而它并不被小肠吸收，然后流入大肠最终到达粪便，因此预计会影响肠道微生物群。目前暂无D-阿洛糖改变人类肠道菌群的报道。
雷帕霉素、白藜芦醇和多胺类对肠道微生物的影响
雷帕霉素作为药物雷帕霉素的哺乳动物靶点抑制剂广泛应用于生物医学科学，它是一种用于防止器官移植中的器官排斥反应或治疗淋巴管平滑肌瘤病的药物。但它可以抑制免疫系统，这使得抵抗感染变得困难。雷帕霉素实质性地调节蛋白质稳态、细胞增殖和炎症。雷帕霉素可使成年小鼠的寿命延长30%，但尚未有关于雷帕霉素对肠道影响的临床研究报道。
白藜芦醇是一种主要存在于红酒中的天然多酚类植物抗毒素，它是一种存在于某些植物中的化合物，可以作为膳食补充剂服用。这种多酚作为一种激活sirtuin1或无脊椎同系物的化合物已被深入研究，它可以保护生物体免受ROS的侵害，并通过激活SIRT2使过氧化物还原蛋白1去乙酰化来发挥其抗氧化作用。它改善了高脂肪饮食引起的肠道菌群失衡。其机制包括通过抑制粪肠球菌的生长，增加乳杆菌和双歧杆菌的丰度，降低芽孢杆菌/拟杆菌的比例，促进肠道菌群的多样性。它通过重塑肠道菌群，减轻三甲胺-n-氧化物诱导的动脉粥样硬化。
多胺是含有两个以上氨基的有机化合物，如腐胺、亚精胺和精胺。多胺是在各种食物中发现的天然化合物，在许多生理过程中发挥作用。多胺参与了许多细胞过程，包括DNA维持、RNA加工、翻译和蛋白质活化。亚精胺存在于许多发酵食品中，被充分研究，给药亚精胺可以通过诱导自噬延长小鼠寿命，改善心功能障碍和代谢综合征。肠道细菌促进的多胺生成已被证明可延长小鼠寿命。某项研究中，亚精胺通过增加有机细菌的丰度，改变了肥胖小鼠肠道微生物群的组成。
健康的肠道环境意味着肠道有益微生物平衡良好，避免有害微生物。这可以从几个方面体现出来，比如排便规律，没有胃肠道疾病，没有慢性炎症，免疫系统强大，营养吸收正常。基本上，就是有一个运转良好的肠道，让你保持健康。在这项研究中，CRM可能部分通过肠道微生物群延长寿命，所有CRM都改变类肠道微生物群。
表2. CRMs对肠道微生物的影响
此外，CRM不一定会增加肠道微生物的多样性，它增加一种或多种特定有益物种的丰度。它似乎有利于改变微生物群，特别是糖尿病和抗肥胖方面，一些CRM还减少了有害物种的数量。CRM还可以被作为下一代益生元因为其选择性地促进肠道细菌的生长。
最近有研究肠道菌群与寿命之间关系的重要论文发表，结果表明肠道微生物菌可能在促进健康衰老和长寿方面发挥作用，还发现粪便样本中较高水平的SCFAs与较长的寿命有关，这表明肠道微生物代谢可能是促进健康衰老的重要因素。另一个研究小组发现，肠道微生物群多样性与生物年龄有关，表明肠道微生物群可能在调节衰老过程中发挥作用。
（配图来源于网络）