导读
扬医学智慧之帆，启众咖思想之花，共同助力血液肿瘤诊疗不断前行。血液肿瘤是一类起源于造血系统的恶性肿瘤，临床表现呈高度异质性。近年来，免疫及靶向治疗的兴起使血液肿瘤的治疗策略不断更新，以CAR-T细胞治疗为代表的细胞免疫疗法正逐渐改变着血液肿瘤的治疗格局，给患者带来了新的治愈希望，特别是在淋巴瘤领域，取得较好成绩。CAR-T细胞治疗作为一种个体化治疗，其涉及多个治疗环节和临床决策节点，而多学科诊疗（MDT）模式有助于提升淋巴瘤诊疗的科学性和规范性，助力CAR-T细胞治疗价值最大化，进而帮助更多患者实现获益。
由《中华血液学杂志》杂志社主办的血液肿瘤细胞免疫治疗MDT论坛旨在通过MDT团队间的互相交流促进临床经验的碰撞，并特邀领域大咖坐镇，助力血液肿瘤临床决策。2023年4月24日第2期会议特邀广东省人民医院李文瑜教授和四川大学华西医院贾永前教授担任大会主席，并与浙江大学医学院附属第二医院刘辉教授共同担任点评专家，由中国医学科学院肿瘤医院应志涛教授担任专题讲者，就中山大学肿瘤防治中心夏奕教授团队和江苏省人民医院朱华渊教授团队分享的CAR-T细胞治疗病例进行深入讨论，探究CAR-T细胞治疗的患者筛选及最佳治疗时机把握。
会议伊始，李文瑜教授和贾永前教授在开场致辞中表示，近年来CAR-T细胞疗法迅速崛起，已成为复发/难治性（R/R）淋巴瘤的重要治疗方法之一，为众多患者带来治愈的希望。但仍有诸多问题值得进一步探索，例如如何筛选CAR-T细胞治疗的潜在获益患者，如何选择CAR-T细胞治疗的最佳治疗时机等。本次MDT论坛将对此进行深入讨论，通过临床案例和实践经验的分享及交流，进一步助力CAR-T细胞治疗在淋巴瘤领域的应用与发展。
李文瑜教授致辞
贾永前教授致辞
遵循科研径，实践治愈道：如何优化CAR-T细胞治疗患者生存结局
在李文瑜教授的主持下，应志涛教授做了题为“从临床研究到临床实践：如何最大化CAR-T患者结局”的专题演讲，他介绍了CAR-T细胞治疗用于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）治疗的临床证据、临床实践中所面临的挑战以及患者结局的优化方向。CAR-T细胞治疗在改善复发/难治性淋巴瘤患者治疗结局的同时，也在重塑其用于血液肿瘤的治疗模式：适用患者群体逐步扩大，治疗线数不断前移。与此同时，CAR-T细胞治疗在临床应用中也面临着许多挑战。借用经典的“种子和土壤”假说，如果把CAR-T细胞比作“种子”，那么患者状态（如体能状态、肿瘤特征、免疫功能、既往治疗情况及肿瘤微环境等）则犹如“土壤”，任何影响“种子”和/或“土壤”的因素都会对CAR-T细胞的成功制备及患者临床获益产生影响。好的“种子”和合适的“土壤”同等重要。
合适患者的筛选及最佳治疗时机的确定是保证患者获益的前提，此外，治疗的排兵布阵也将助力改善患者结局。在患者选择方面，评估CAR-T细胞的适用性至关重要。CAR-T细胞可作为原发难治/早期复发、不适合移植、适合移植但挽救治疗失败或移植后复发患者的治疗选择，但肿瘤负荷较高、体能状态差、乳酸脱氢酶水平高、伴不良预后相关基因突变等因素也可能对患者长期预后产生一定的影响。在治疗时机选择方面，前线使用CAR-T细胞治疗可使患者获益更明显，TRANSFORM研究1证实，二线接受Liso-cel治疗的患者，相较于疾病进展后三线接受Liso-cel治疗的患者，具有更高的总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、12个月无进展生存（PFS）率和12个月总生存（OS）率，这也提示尽早使用CAR-T细胞治疗，患者的免疫功能及体能状态可能越好，更有助于CAR-T细胞发挥疗效。另外，CAR-T细胞制备成功后及早回输也是极为重要的。CAR-T细胞制备后长期冻存，可能影响其活性和抗肿瘤作用发挥，同时，合理的采集至回输时间也将更有利于患者获得更好的CR率和OS，并降低持续性血细胞减少发生风险。
此外，由于肿瘤具有时间和空间异质性，且不同治疗方案会作用于肿瘤免疫循环机制的不同环节，因此，制定CAR-T+X的综合治疗策略将有助于最大化CAR-T细胞治疗结局。现阶段CAR-T细胞治疗与多种治疗手段/药物的联合也正在探索中，可能用于桥接治疗期间的肿瘤控制、回输后的增效/维持治疗等。有研究表明CAR-T细胞治疗后进展患者若接受双特异性抗体的治疗，仍有超过1/3的患者可实现CR，也为疾病的全程管理提供了新的依据。
应志涛教授演讲
在后续病例分享及专家点评过程中，下述问题引起在场专家的深度讨论。
- 复发/难治性淋巴瘤患者CAR-T细胞治疗的潜在获益人群有哪些特征？
- 如何选择CAR-T细胞治疗的最佳时机，以实现获益最大化？
病例一
CNSL患者多线治疗PD应用CAR-T细胞治疗获CR，且安全性可控
在江苏省人民医院朱华渊教授的主持下，中山大学肿瘤防治中心MDT团队分享了2例CAR-T细胞用于CNSL治疗的病例。
病例1：患者37岁女性，因“左侧肢体乏力1月余”就诊，完善检查后诊断为PCNSL DLBCL（non-GCB亚型，IESLG评分1分）。2022-5起予RMT*3个周期、MZT*3个周期，期间达完全代谢缓解（CMR），2022-11复查PET/CT示疾病进展（PD）；更换塞替派+依托泊苷+PD-1单抗*1个周期、塞替派+奥布替尼*1个周期及口服塞利尼索+奥布替尼后，肿瘤控制欠佳，PET/CT示再次PD。患者反复进展，且多种药物疗效欠佳，故后续为其选择CAR-T细胞治疗。2023-2-11行外周血单个核细胞采集，后予桥接IMRT放疗10次，总剂量 20Gy。FC清淋化疗后，患者于2023-3-15回输CAR-T细胞瑞基奥仑赛，后继续口服泽布替尼治疗。回输后予左乙拉西坦预防癫痫治疗，未发生严重细胞因子释放综合征（CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。回输后1个月PET/CT提示CR，回输后1年，2024-3-14最近一次随访，患者仍持续CR。
中山大学肿瘤防治中心病例分享1
病例2：患者30岁男性，因“发现头顶部肿块”就诊，完善检查后诊断为DLBCL（non-GCB亚型，IVA期，IPI评分3分，累及中枢）。2018-10起予R-CODOX-M/R-IVAC方案交替化疗*7个周期，辅以腰椎穿刺鞘内注射，5周期时疗效评价为CR（颅脑及外周血）。后行自体造血干细胞移植（ASCT）及特瑞普利单抗*7个周期，2020-6复查PET/CT提示复发；更换PD-1单抗+ICE*2、PD-1单抗+来那度胺+泽布替尼*4个周期后疗效评价为PR，后口服来那度胺及泽布替尼维持治疗；2021-11查PET/CT提示PD，患者未予重视，继续口服来那度胺、泽布替尼直至2022-3复查仍示PD。患者多次PD，肿瘤控制欠佳，后续为其选择CAR-T细胞治疗。2022-4-24行外周血单个核细胞采集，后予GDP+维奈克拉桥接化疗，FC清淋化疗后，2022-5-23回输CAR-T细胞瑞基奥仑赛。回输后出现4级血小板减少，予升板治疗后好转，未发生严重CRS及ICANS。回输后1个月PET/CT考虑CR，后继续口服奥布替尼维持治疗，疗效持续CR。2023-11因长期压疮导致肺部感染去世。