2024年4月22日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准nogapendekin alfa inbakicept-pmln联合卡介苗（BCG）用于治疗BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和伴有或不伴有乳头状瘤的原位癌（CIS）成年患者。该批准主要基于QUILT-3.032研究。
研究简介
QUILT-3.032研究（NCT0302285）是一项单臂、多中心的临床试验，共入组了77例经尿道电切术后BCG无反应、高危NMIBC和伴有或不伴有Ta/T1乳头状病变的CIS患者。患者通过膀胱内滴注BCG，接受nogapendekin alfa inbakicept-pmln诱导治疗，随后进行长达37个月的维持治疗。患者每3个月进行膀胱镜检查和尿液细胞学检查以评估肿瘤状态，并在治疗开始后的前6个月内进行活检检查，随访时间最长2年。研究的主要终点为任何时间达到的完全缓解（CR）和缓解持续时间（DoR），CR定义为膀胱镜检查阴性和尿液细胞学检查阴性。
结果显示，患者的CR率为62%（95%CI：51，73），58%达到CR患者的DOR≥12个月，40%达到CR患者的DOR≥24个月。
安全分析显示，最常见的不良反应（≥15%）为实验室检查异常，包括肌酸酐增加、排尿困难、血尿、尿频、尿急、尿路感染、钾升高、肌肉骨骼疼痛、发冷和发热。
推荐剂量
nogapendekin alfa inbakicept-pmln的推荐剂量为400 mcg，每周1次，通过膀胱内滴注BCG给药，作为为期6周的诱导治疗。如果患者在第3个月未达到CR，可进行第二次诱导治疗。诱导治疗后的维持治疗，推荐剂量为400 mcg，每周1次，在第4、7、10、13和19个月进行3周的膀胱内滴注BCG给药（共15剂）。对于在第25个月或更晚达到CR的患者，可在第25、31和37个月每周进行1次BCG维持滴注，持续3周，最多再滴注9次。对于第二次诱导治疗后的患者疾病复发或进展或出现不可耐受的毒性，应停止治疗。治疗的最长时间为37个月。
2024年4月23日，FDA加速批准tovorafenib应用于≥6个月且携带BRAF融合/重排或BRAF V600E突变的复发或难治性小儿低级别胶质瘤（LGG）患者。这是FDA首次批准的应用于BRAF融合/重排型小儿LGG患者的全身治疗方案，该申请获得优先审评、突破性认定和孤儿药认定。此次批准主要基于FIREFLY-1研究。
研究简介
FIREFLY-1研究是一项多中心、开放标签、单臂试验，纳入标准为既往至少接受过一线全身治疗的BRAF突变型复发或难治性小儿LGG患者，携带其他基因突变（如IDH1/2 突变、FGFR 突变）或已知或疑似诊断为1型神经纤维瘤病的患者被排除在外。研究共纳入76例患者，根据体表面积（范围为290~476 mg/m²，最大剂量为600 mg）每周接受一次tovorafenib治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。研究的主要疗效终点是总缓解率（ORR），定义为盲法独立中心审查（BICR）根据小儿神经肿瘤学LGG应答评估（RAPNO-LGG）标准确定的CR、部分缓解（PR）或轻微缓解（MR）的患者比例。其他疗效终点包括DoR等。
结果显示，患者的ORR为51%（95%CI：40%-63%），中位DoR为13.8个月（95%CI：11.3-不可估计）。研究中，最常见（≥30%）的不良反应为皮疹、发色变化、疲劳、病毒感染、呕吐、头痛、出血、发热、皮肤干燥、便秘、恶心、痤疮样皮炎和上呼吸道感染。最常见（>2%）的3-4级实验室异常包括磷酸盐浓度降低、血红蛋白降低、肌酐磷酸激酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、白蛋白降低、淋巴细胞减少、白细胞减少、天冬氨酸转氨酶升高、血钾降低和血钠降低。
推荐剂量
FDA建议基于体表面积应用tovorafenib，用药剂量为380 mg/m²（最大剂量为600 mg），随餐或空腹口服，每周一次，直至疾病进展或毒性不可耐受。体表面积小于0.3 m²的患者的推荐剂量尚未确定。
FDA同时指出，该加速批准基于ORR和DOR数据进行，该适应症的后续批准需取决于确证性研究中对治疗临床获益的验证与评估。
2024年4月23日，FDA批准lutetium Lu 177 dotatate用于治疗12岁及以上生长抑素受体（SSTR）阳性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的儿童患者，包括前肠、中肠和后肠的GEP-NETs。该批准基于NETTER-1研究和NETTER-P研究。
研究简介
NETTER-1研究（NCT01578239）是一项随机、多中心、开放标签、阳性对照临床试验，评估了229例局部晚期/无法手术或转移性SSTR阳性中肠GEP-NETs成年患者接受lutetium Lu 177 dotatate治疗的安全性。基于该研究的数据，FDA于2018年批准了lutetium Lu 177 dotatate用于GEP-NETs成人患者。
NETTER-P研究（NCT04711135）是一项国际多中心、开放标签、单臂临床试验，评估了12岁-18岁以下的局部晚期/无法手术或转移性SSTR阳性GEP-NETs或嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）的青少年患者接受lutetium Lu 177 dotatate治疗的安全性。研究的主要终点为靶器官吸收的辐射剂量和第一个治疗周期后的不良反应发生率，其他终点包括患者接受lutetium Lu 177 dotatate治疗后的短期不良反应。
对NETTER-P研究中的9例儿童患者（包括4例GEP-NETs患者）进行安全性评估，安全分析显示，NETTER-P研究中的儿童患者的不良反应情况与在NETTER-1研究中的成人患者的不良反应情况相似。
推荐剂量
lutetium Lu 177 dotatate的推荐剂量为每8周（±1周）7.4 GBq（200 mCi），共4剂。术前用药和联合用药均按照推荐剂量使用。上市后，还需评估lutetium Lu 177 dotatate在青少年患者中的长期安全性。
参考文献
1.FDA approves nogapendekin alfa inbakicept-pmln for BCG-unresponsive non-muscle invasive bladder cancer. April 22, 2024.
2.FDA grants accelerated approval to tovorafenib for patients with relapsed or refractory BRAF-altered pediatric low-grade glioma. FDA. April 23, 2024.
3.FDA approves lutetium Lu 177 dotatate for pediatric patients 12 years and older with GEP-NETS. April 23, 2024.
撰写：Squid、Babel
排版：Squid
执行：Squid
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