2024年4月22日，美國食品藥物監督管理局（FDA）準許nogapendekin alfa inbakicept-pmln聯合卡介苗（BCG）用于治療BCG無反應的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和伴有或不伴有乳頭狀瘤的原位癌（CIS）成年患者。該準許主要基于QUILT-3.032研究。
研究簡介
QUILT-3.032研究（NCT0302285）是一項單臂、多中心的臨床試驗，共入組了77例經尿道電切術後BCG無反應、高危NMIBC和伴有或不伴有Ta/T1乳頭狀病變的CIS患者。患者通過膀胱内滴注BCG，接受nogapendekin alfa inbakicept-pmln誘導治療，随後進行長達37個月的維持治療。患者每3個月進行膀胱鏡檢查和尿液細胞學檢查以評估惡性良性腫瘤狀态，并在治療開始後的前6個月内進行活檢檢查，随訪時間最長2年。研究的主要終點為任何時間達到的完全緩解（CR）和緩解持續時間（DoR），CR定義為膀胱鏡檢查陰性和尿液細胞學檢查陰性。
結果顯示，患者的CR率為62%（95%CI：51，73），58%達到CR患者的DOR≥12個月，40%達到CR患者的DOR≥24個月。
安全分析顯示，最常見的不良反應（≥15%）為實驗室檢查異常，包括肌酸酐增加、排尿困難、血尿、尿頻、尿急、尿路感染、鉀升高、肌肉骨骼疼痛、發冷和發熱。
推薦劑量
nogapendekin alfa inbakicept-pmln的推薦劑量為400 mcg，每周1次，通過膀胱内滴注BCG給藥，作為為期6周的誘導治療。如果患者在第3個月未達到CR，可進行第二次誘導治療。誘導治療後的維持治療，推薦劑量為400 mcg，每周1次，在第4、7、10、13和19個月進行3周的膀胱内滴注BCG給藥（共15劑）。對于在第25個月或更晚達到CR的患者，可在第25、31和37個月每周進行1次BCG維持滴注，持續3周，最多再滴注9次。對于第二次誘導治療後的患者疾病複發或進展或出現不可耐受的毒性，應停止治療。治療的最長時間為37個月。
2024年4月23日，FDA加速準許tovorafenib應用于≥6個月且攜帶BRAF融合/重排或BRAF V600E突變的複發或難治性小兒低級别膠質瘤（LGG）患者。這是FDA首次準許的應用于BRAF融合/重排型小兒LGG患者的全身治療方案，該申請獲得優先審評、突破性認定和孤兒藥認定。此次準許主要基于FIREFLY-1研究。
研究簡介
FIREFLY-1研究是一項多中心、開放标簽、單臂試驗，納入标準為既往至少接受過一線全身治療的BRAF突變型複發或難治性小兒LGG患者，攜帶其他基因突變（如IDH1/2 突變、FGFR 突變）或已知或疑似診斷為1型神經纖維瘤病的患者被排除在外。研究共納入76例患者，根據體表面積（範圍為290~476 mg/m²，最大劑量為600 mg）每周接受一次tovorafenib治療，直至疾病進展或毒性不可耐受。研究的主要療效終點是總緩解率（ORR），定義為盲法獨立中心審查（BICR）根據小兒神經惡性良性腫瘤學LGG應答評估（RAPNO-LGG）标準确定的CR、部分緩解（PR）或輕微緩解（MR）的患者比例。其他療效終點包括DoR等。
結果顯示，患者的ORR為51%（95%CI：40%-63%），中位DoR為13.8個月（95%CI：11.3-不可估計）。研究中，最常見（≥30%）的不良反應為皮疹、發色變化、疲勞、病毒感染、嘔吐、頭痛、出血、發熱、皮膚幹燥、便秘、惡心、痤瘡樣皮炎和上呼吸道感染。最常見（>2%）的3-4級實驗室異常包括磷酸鹽濃度降低、血紅蛋白降低、肌酐磷酸激酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、白蛋白降低、淋巴細胞減少、白細胞減少、天冬氨酸轉氨酶升高、血鉀降低和血鈉降低。
推薦劑量
FDA建議基于體表面積應用tovorafenib，用藥劑量為380 mg/m²（最大劑量為600 mg），随餐或空腹口服，每周一次，直至疾病進展或毒性不可耐受。體表面積小于0.3 m²的患者的推薦劑量尚未确定。
FDA同時指出，該加速準許基于ORR和DOR資料進行，該适應症的後續準許需取決于确證性研究中對治療臨床獲益的驗證與評估。
2024年4月23日，FDA準許lutetium Lu 177 dotatate用于治療12歲及以上生長抑素受體（SSTR）陽性胃腸胰腺神經内分泌惡性良性腫瘤（GEP-NETs）的兒童患者，包括前腸、中腸和後腸的GEP-NETs。該準許基于NETTER-1研究和NETTER-P研究。
研究簡介
NETTER-1研究（NCT01578239）是一項随機、多中心、開放标簽、陽性對照臨床試驗，評估了229例局部晚期/無法手術或轉移性SSTR陽性中腸GEP-NETs成年患者接受lutetium Lu 177 dotatate治療的安全性。基于該研究的資料，FDA于2018年準許了lutetium Lu 177 dotatate用于GEP-NETs成人患者。
NETTER-P研究（NCT04711135）是一項國際多中心、開放标簽、單臂臨床試驗，評估了12歲-18歲以下的局部晚期/無法手術或轉移性SSTR陽性GEP-NETs或嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤（PPGL）的青少年患者接受lutetium Lu 177 dotatate治療的安全性。研究的主要終點為靶器官吸收的輻射劑量和第一個治療周期後的不良反應發生率，其他終點包括患者接受lutetium Lu 177 dotatate治療後的短期不良反應。
對NETTER-P研究中的9例兒童患者（包括4例GEP-NETs患者）進行安全性評估，安全分析顯示，NETTER-P研究中的兒童患者的不良反應情況與在NETTER-1研究中的成人患者的不良反應情況相似。
推薦劑量
lutetium Lu 177 dotatate的推薦劑量為每8周（±1周）7.4 GBq（200 mCi），共4劑。術前用藥和聯合用藥均按照推薦劑量使用。上市後，還需評估lutetium Lu 177 dotatate在青少年患者中的長期安全性。
參考文獻
1.FDA approves nogapendekin alfa inbakicept-pmln for BCG-unresponsive non-muscle invasive bladder cancer. April 22, 2024.
2.FDA grants accelerated approval to tovorafenib for patients with relapsed or refractory BRAF-altered pediatric low-grade glioma. FDA. April 23, 2024.
3.FDA approves lutetium Lu 177 dotatate for pediatric patients 12 years and older with GEP-NETS. April 23, 2024.
撰寫：Squid、Babel
排版：Squid
執行：Squid
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