散发性迟发性阿尔茨海默病（LOAD）是一种多因素疾病，具有不同的认知和组织病理学亚型，也是导致痴呆最常见的原因。越来越多的证据表明，阿尔茨海默病（AD）和癫痫之间存在联系。AD患者发生认知减退的前数年，可能会出现迟发性癫痫和癫痫样活动，其存在也预示着患者病程将会加快。AD的病理标志包括细胞外淀粉样β（Aβ）斑块和过度磷酸化tau（p-tau）蛋白的神经元内聚集体。在阿尔茨海默病的动物模型中，Aβ和p-tau蛋白会引起病理性皮质过度兴奋及癫痫发作。因此，作为诱发痴呆的潜在可控危险因素，检测AD的癫痫样活动具有重要的临床意义。
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AD与癫痫之间的流行病学关系
癫痫发病率在50岁后增加，在65岁以上人群最高。晚发性癫痫（LOE）发生于55岁以上人群，是老年人第三大常见神经系统疾病，仅次于卒中和痴呆。研究发现，与无癫痫的同龄人相比，LOE患者痴呆的发作风险高2-3倍。汇总结果显示LOE与AD发病的相关风险高达2.4倍。
· 伴病因不明迟发性癫痫的AD
一项对2367名50岁后发病癫痫的患者的回顾性分析发现，LOE最常见的危险因素是卒中，在60岁或以上的人群中，卒中发生率为31%-45%。第二常见的风险因素是肿瘤（10%-16%）和痴呆（9%-18%）。在多达41%的LOE患者中发病原因未知，称为病因不明LOE（LOEU）。
LOAD临床发作前的神经退行性过程可能长达10-20年，因此在患者首次癫痫发作时可能已经存在神经病理性改变。回顾性研究结果也支持这一结论，研究显示，超过一半的LOEU患者在首次癫痫发作时便检测到认知功能下降，LOEU可能是神经退行性病变的早期体征。
既往研究显示，与年龄相当的无癫痫发作者相比，LOEU患者脑脊液（CSF）中Aβ水平降低，p-tau水平升高，这与AD患者的水平一致，说明LOEU患者存在AD特异性神经退行性过程。
在一项前瞻性研究中，37.5%无痴呆的LOEU患者在基线时具有病理性Aβ CSF水平，与健康者相比，3年随访期间这些患者发生AD的概率高3.4倍。另有研究显示，与无认知障碍的LOEU患者相比，患有轻度认知障碍（MCI）的LOEU患者的Aβ CSF水平显著降低。此外，瑞典首个全国性脑脊液生物标志物分析研究，包括17901例AD伴或不伴癫痫的患者，发现癫痫与更严重的Aβ和tau病变之间存在关联，这表明癫痫在神经变性更明显的AD患者中更常见。
· LOAD患者的癫痫
2018年和2020年发表的两项前瞻性社区研究表明，患有未指明类型痴呆的患者发生癫痫的风险要高出2-3倍。2021年对27项评估痴呆患者癫痫发作风险的观察性研究进行的荟萃分析显示，LOAD患者癫痫发作的总相对风险是健康者的3.4倍。无独有偶，2022年对20项纵向研究的荟萃分析发现，AD患者发生癫痫的风险是无AD患者的3.1倍。
既往观察性研究还显示，AD病程较长的患者比病程短的具有更高的风险。此外，认知状态较差也会增加癫痫发作的风险。因既往卒中、高血压、吸烟、糖尿病或高脂血症导致心脑血管疾病的癫痫发作风险高于无此类疾病者。
此外，癫痫还会加快LOAD患者的认知恶化速度。2019年的一项前瞻性研究发现，在12个月随访期间，伴有癫痫的轻度LOAD患者的认知恶化速度是非癫痫患者的4倍。
LOAD患者的亚临床癫痫样活动
研究显示，亚临床癫痫样活动（SEA）常见于LOAD患者，并可加速疾病进展。SEA是在未经临床确定癫痫发作人群的脑电图（EEG）中检测到的癫痫样活动，包括棘波和尖波，其形态与癫痫患者的发作间期癫痫样放电（IED）相似。与IED一样，SEA也标志着受神经变性影响的神经元网络中兴奋和抑制失衡引起的过度兴奋。
2021年一项包括26项研究的荟萃分析发现，在721例LOAD患者中SEA的累积发生率为21%。经EEG检测发现，21%-54%的LOAD患者会出现SEA，而健康者发病的概率为5%–25%。一项小型脑磁图研究在42%的LOAD患者中检测到SEA，而健康者中发病概率为11%。此外，一项多导睡眠监测研究发现11.6%的AD所致MCI患者和4.5%的健康者出现SEA，说明过度兴奋可能发生在LOAD的早期阶段。
此外，SEA的患病率会随着疾病严重程度的增加而增加。在一项研究中，16.7%的极轻度痴呆患者、19.8%的轻度痴呆患者、23.4%的中度痴呆患者和33.3%的重度痴呆患者存在SEA。这些结果表明，过度兴奋增加与严重神经退行性变有关。
一篇探索SEA在痴呆中认知功能的研究报道，在3年随访后，患SEA的LOAD患者的记忆衰退速度是无SEA的LOAD患者的2.5倍，执行功能恶化速度是无SEA的LOAD患者的8倍。在大型LOAD患者队列中，与无SEA的患者相比，SEA患者从基线至1年随访的认知恶化快2.3倍。另有研究发现，基线EEG上的棘波越多，认知随访得分越差，这表明过度兴奋与认知衰退速度有关。此外，患SEA的LOAD患者认知功能下降比无SEA的LOAD患者早5-6年。
治疗AD患者癫痫发作
2020年，欧洲神经病学学会发表了痴呆医疗管理指南。指南建议，痴呆患者的单次无诱因癫痫发作应视为结构性癫痫，鉴于有证据表明未治疗的癫痫发作可导致认知功能加速下降，应治疗疾病。指南进一步推荐具有良好耐受性的左乙拉西坦或拉莫三嗪作为初始抗癫痫药物（ASM）。
在选择ASM治疗AD患者的癫痫发作时，应考虑治疗对认知方面的潜在负面影响。与加巴喷丁、拉莫三嗪、拉科酰胺和左乙拉西坦等第二代药物相比，第一代ASM（包括苯巴比妥、扑米酮和苯妥英）的认知不良反应更常见。当使用ASM时，尽可能减少剂量依赖性不良反应（例如，认知、步态、镇静、震颤、头晕、视力障碍、情绪或易怒恶化）至关重要。老年人的癫痫发作通常可使用低剂量ASM来控制，以尽量避免不良反应发生。首选非酶诱导ASM以减少药物间的相互作用。
· 左乙拉西坦
小鼠模型证明左乙拉西坦可使癫痫发作诱导的神经遗传学改变恢复正常，逆转或预防小胶质细胞功能障碍，降低淀粉样斑块负荷，抑制海马神经元丢失并恢复海马中Aβ和p-tau的改变。
尽管在2021年对AD患者的临床试验中，与安慰剂相比，左乙拉西坦治疗并未改善总体执行功能评分，但在探索性亚组分析中，与安慰剂组相比，EEG上有癫痫样活动患者的Stroop命名子量表和虚拟路线学习测试均有显著改善。此外，在AD患者中进行的一项2023双盲安慰剂对照研究显示，左乙拉西坦可增加海马血流量。总而言之，现有的临床证据表明，左乙拉西坦是老年痴呆患者的一种有效安全的选择。
· 新型抗癫痫药物
既往AD啮齿类动物模型研究显示，大麻二酚已被批准用于治疗与Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征和结节性硬化症相关的癫痫发作，可减少Aβ和p-tau的积累，并改善葡萄糖代谢。此外，该药物还可减少Aβ诱导的神经炎症、反应性氧化反应和神经元死亡，从而逆转认知缺陷、改善记忆。以上结果表明大麻二醇具有治疗AD的潜力。
此外，某些ASMs也可通过增加脑内GABA能抑制发挥作用。多靶点和联合药物治疗可能成为治疗AD相关癫痫疾病的重要方式。
· 治疗中的问题
一个常见的误解是，用ASM能够轻松控制AD患者的癫痫发作。尽管无癫痫发作是任何癫痫发作性疾病治疗的最终目标，但在所有癫痫患者中仅约70%能服用ASM后达到目标。
据报道，与颞叶内侧癫痫相似，AD患者对ASM的高耐药率远远超过其他癫痫报告的25%-30%的耐药率。同样，AD小鼠模型在癫痫发作时对ASM（如左乙拉西坦和拉莫三嗪）的反应性也较低。
AD患者癫痫发作是一种难以治疗的疾病。对各种ASM治疗AD相关癫痫发作的研究结果表明，左乙拉西坦是最有前景的化合物之一。然而，左乙拉西坦存在发生精神及行为不良反应的风险，尤其是在高剂量使用时和老年人中，治疗时应考虑到这一点。总而言之，仍需要研究来阐明ASM（包括新型ASM如大麻二醇等）对AD患者认知功能下降的影响。
总结
既往研究显示，皮质过度兴奋多发于AD患者，并影响疾病的病理生理过程。癫痫发作加剧Aβ和p-tau蛋白沉积，导致AD神经元过度兴奋和认知功能恶化。超半数LOEU患者在首次癫痫发作时患有MCI，因此提出了癫痫是否是AD的非认知前驱体征的问题。这一结果强调LOEU患者进行早期认知筛查的重要性，以确保及时获得改善疾病的干预措施。
SEA高发于LOAD患者，并与认知衰退速度增加有关。棘波数量越多，患者的认知能力越差，说明皮质病理性过度兴奋和记忆功能恶化之间直接相关。AD患者癫痫发作的临床识别通常比较困难，而夜间EEG检测癫痫样事件的灵敏度较高，因此建议在AD诊断检查的早期使用，以确保必要时及时采取合适的ASM治疗。
医脉通编译自：Kamondi A, Grigg-Damberger M, Löscher W, et al. Epilepsy and epileptiform activity in late-onset Alzheimer disease: clinical and pathophysiological advances, gaps, and conundrums. Nat Rev Neurol. 2024 Mar;20（3）:162-182. doi: 10.1038/s41582-024-00932-4. Epub 2024 Feb 14. PMID: 38356056.
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