散發性遲發性阿爾茨海默病（LOAD）是一種多因素疾病，具有不同的認知群組織病理學亞型，也是導緻癡呆最常見的原因。越來越多的證據表明，阿爾茨海默病（AD）和癫痫之間存在聯系。AD患者發生認知減退的前數年，可能會出現遲發性癫痫和癫痫樣活動，其存在也預示着患者病程将會加快。AD的病理标志包括細胞外澱粉樣β（Aβ）斑塊和過度磷酸化tau（p-tau）蛋白的神經元内聚集體。在阿爾茨海默病的動物模型中，Aβ和p-tau蛋白會引起病理性皮質過度興奮及癫痫發作。是以，作為誘發癡呆的潛在可控危險因素，檢測AD的癫痫樣活動具有重要的臨床意義。
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AD與癫痫之間的流行病學關系
癫痫發病率在50歲後增加，在65歲以上人群最高。晚發性癫痫（LOE）發生于55歲以上人群，是老年人第三大常見神經系統疾病，僅次于卒中和癡呆。研究發現，與無癫痫的同齡人相比，LOE患者癡呆的發作風險高2-3倍。彙總結果顯示LOE與AD發病的相關風險高達2.4倍。
· 伴病因不明遲發性癫痫的AD
一項對2367名50歲後發病癫痫的患者的回顧性分析發現，LOE最常見的危險因素是卒中，在60歲或以上的人群中，卒中發生率為31%-45%。第二常見的風險因素是惡性良性腫瘤（10%-16%）和癡呆（9%-18%）。在多達41%的LOE患者中發病原因未知，稱為病因不明LOE（LOEU）。
LOAD臨床發作前的神經退行性過程可能長達10-20年，是以在患者首次癫痫發作時可能已經存在神經病理性改變。回顧性研究結果也支援這一結論，研究顯示，超過一半的LOEU患者在首次癫痫發作時便檢測到認知功能下降，LOEU可能是神經退行性病變的早期體征。
既往研究顯示，與年齡相當的無癫痫發作者相比，LOEU患者腦脊液（CSF）中Aβ水準降低，p-tau水準升高，這與AD患者的水準一緻，說明LOEU患者存在AD特異性神經退行性過程。
在一項前瞻性研究中，37.5%無癡呆的LOEU患者在基線時具有病理性Aβ CSF水準，與健康者相比，3年随訪期間這些患者發生AD的機率高3.4倍。另有研究顯示，與無認知障礙的LOEU患者相比，患有輕度認知障礙（MCI）的LOEU患者的Aβ CSF水準顯著降低。此外，瑞典首個全國性腦脊液生物标志物分析研究，包括17901例AD伴或不伴癫痫的患者，發現癫痫與更嚴重的Aβ和tau病變之間存在關聯，這表明癫痫在神經變性更明顯的AD患者中更常見。
· LOAD患者的癫痫
2018年和2020年發表的兩項前瞻性社群研究表明，患有未指明類型癡呆的患者發生癫痫的風險要高出2-3倍。2021年對27項評估癡呆患者癫痫發作風險的觀察性研究進行的荟萃分析顯示，LOAD患者癫痫發作的總相對風險是健康者的3.4倍。無獨有偶，2022年對20項縱向研究的荟萃分析發現，AD患者發生癫痫的風險是無AD患者的3.1倍。
既往觀察性研究還顯示，AD病程較長的患者比病程短的具有更高的風險。此外，認知狀态較差也會增加癫痫發作的風險。因既往卒中、高血壓、吸煙、糖尿病或高脂血症導緻心腦血管疾病的癫痫發作風險高于無此類疾病者。
此外，癫痫還會加快LOAD患者的認知惡化速度。2019年的一項前瞻性研究發現，在12個月随訪期間，伴有癫痫的輕度LOAD患者的認知惡化速度是非癫痫患者的4倍。
LOAD患者的亞臨床癫痫樣活動
研究顯示，亞臨床癫痫樣活動（SEA）常見于LOAD患者，并可加速疾病進展。SEA是在未經臨床确定癫痫發作人群的腦電圖（EEG）中檢測到的癫痫樣活動，包括棘波和尖波，其形态與癫痫患者的發作間期癫痫樣放電（IED）相似。與IED一樣，SEA也标志着受神經變性影響的神經元網絡中興奮和抑制失衡引起的過度興奮。
2021年一項包括26項研究的荟萃分析發現，在721例LOAD患者中SEA的累積發生率為21%。經EEG檢測發現，21%-54%的LOAD患者會出現SEA，而健康者發病的機率為5%–25%。一項小型腦磁圖研究在42%的LOAD患者中檢測到SEA，而健康者中發病機率為11%。此外，一項多導睡眠監測研究發現11.6%的AD所緻MCI患者和4.5%的健康者出現SEA，說明過度興奮可能發生在LOAD的早期階段。
此外，SEA的患病率會随着疾病嚴重程度的增加而增加。在一項研究中，16.7%的極輕度癡呆患者、19.8%的輕度癡呆患者、23.4%的中度癡呆患者和33.3%的重度癡呆患者存在SEA。這些結果表明，過度興奮增加與嚴重神經退行性變有關。
一篇探索SEA在癡呆中認知功能的研究報道，在3年随訪後，患SEA的LOAD患者的記憶衰退速度是無SEA的LOAD患者的2.5倍，執行功能惡化速度是無SEA的LOAD患者的8倍。在大型LOAD患者隊列中，與無SEA的患者相比，SEA患者從基線至1年随訪的認知惡化快2.3倍。另有研究發現，基線EEG上的棘波越多，認知随訪得分越差，這表明過度興奮與認知衰退速度有關。此外，患SEA的LOAD患者認知功能下降比無SEA的LOAD患者早5-6年。
治療AD患者癫痫發作
2020年，歐洲神經病學學會發表了癡呆醫療管理指南。指南建議，癡呆患者的單次無誘因癫痫發作應視為結構性癫痫，鑒于有證據表明未治療的癫痫發作可導緻認知功能加速下降，應治療疾病。指南進一步推薦具有良好耐受性的左乙拉西坦或拉莫三嗪作為初始抗癫痫藥物（ASM）。
在選擇ASM治療AD患者的癫痫發作時，應考慮治療對認知方面的潛在負面影響。與加巴噴丁、拉莫三嗪、拉科酰胺和左乙拉西坦等第二代藥物相比，第一代ASM（包括苯巴比妥、撲米酮和苯妥英）的認知不良反應更常見。當使用ASM時，盡可能減少劑量依賴性不良反應（例如，認知、步态、鎮靜、震顫、頭暈、視力障礙、情緒或易怒惡化）至關重要。老年人的癫痫發作通常可使用低劑量ASM來控制，以盡量避免不良反應發生。首選非酶誘導ASM以減少藥物間的互相作用。
· 左乙拉西坦
小鼠模型證明左乙拉西坦可使癫痫發作誘導的神經遺傳學改變恢複正常，逆轉或預防小膠質細胞功能障礙，降低澱粉樣斑塊負荷，抑制海馬神經元丢失并恢複海馬中Aβ和p-tau的改變。
盡管在2021年對AD患者的臨床試驗中，與安慰劑相比，左乙拉西坦治療并未改善總體執行功能評分，但在探索性亞組分析中，與安慰劑組相比，EEG上有癫痫樣活動患者的Stroop命名子量表和虛拟路線學習測試均有顯著改善。此外，在AD患者中進行的一項2023雙盲安慰劑對照研究顯示，左乙拉西坦可增加海馬血流量。總而言之，現有的臨床證據表明，左乙拉西坦是老年癡呆患者的一種有效安全的選擇。
· 新型抗癫痫藥物
既往AD齧齒類動物模型研究顯示，大麻二酚已被準許用于治療與Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征和結節性硬化症相關的癫痫發作，可減少Aβ和p-tau的積累，并改善葡萄糖代謝。此外，該藥物還可減少Aβ誘導的神經發炎、反應性氧化反應和神經元死亡，進而逆轉認知缺陷、改善記憶。以上結果表明大麻二醇具有治療AD的潛力。
此外，某些ASMs也可通過增加腦内GABA能抑制發揮作用。多靶點和聯合藥物治療可能成為治療AD相關癫痫疾病的重要方式。
· 治療中的問題
一個常見的誤解是，用ASM能夠輕松控制AD患者的癫痫發作。盡管無癫痫發作是任何癫痫發作性疾病治療的最終目标，但在所有癫痫患者中僅約70%能服用ASM後達到目标。
據報道，與颞葉内側癫痫相似，AD患者對ASM的高耐藥率遠遠超過其他癫痫報告的25%-30%的耐藥率。同樣，AD小鼠模型在癫痫發作時對ASM（如左乙拉西坦和拉莫三嗪）的反應性也較低。
AD患者癫痫發作是一種難以治療的疾病。對各種ASM治療AD相關癫痫發作的研究結果表明，左乙拉西坦是最有前景的化合物之一。然而，左乙拉西坦存在發生精神及行為不良反應的風險，尤其是在高劑量使用時和老年人中，治療時應考慮到這一點。總而言之，仍需要研究來闡明ASM（包括新型ASM如大麻二醇等）對AD患者認知功能下降的影響。
總結
既往研究顯示，皮質過度興奮多發于AD患者，并影響疾病的病理生理過程。癫痫發作加劇Aβ和p-tau蛋白沉積，導緻AD神經元過度興奮和認知功能惡化。超半數LOEU患者在首次癫痫發作時患有MCI，是以提出了癫痫是否是AD的非認知前驅體征的問題。這一結果強調LOEU患者進行早期認知篩查的重要性，以確定及時獲得改善疾病的幹預措施。
SEA高發于LOAD患者，并與認知衰退速度增加有關。棘波數量越多，患者的認知能力越差，說明皮質病理性過度興奮和記憶功能惡化之間直接相關。AD患者癫痫發作的臨床識别通常比較困難，而夜間EEG檢測癫痫樣事件的靈敏度較高，是以建議在AD診斷檢查的早期使用，以確定必要時及時采取合适的ASM治療。
醫脈通編譯自：Kamondi A, Grigg-Damberger M, Löscher W, et al. Epilepsy and epileptiform activity in late-onset Alzheimer disease: clinical and pathophysiological advances, gaps, and conundrums. Nat Rev Neurol. 2024 Mar;20（3）:162-182. doi: 10.1038/s41582-024-00932-4. Epub 2024 Feb 14. PMID: 38356056.
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