作者：中国抗癌协会胃癌专业委员会
文章来源：中华胃肠外科杂志, 2023, 26(8)
摘要
大陆是胃癌高发国家，且以中晚期患者为主。腹膜是晚期胃癌最常见的转移和复发部位。重视胃癌腹膜转移的规范化诊治，有望使部分患者的预后和生活质量得到显著改善。本共识基于循证医学证据和国际通行的Delphi法，对《胃癌腹膜转移防治中国专家共识（2017版）》进行修订，在胃癌腹膜转移的定义、分类、高危因素、诊断和预测、程度评估、预防、治疗及并发症处理等方面达成初步共识，对临床工作提供指导。
胃癌是大陆常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤第3位。大陆早期胃癌仅占20%左右，以中晚期患者为主。腹膜是晚期胃癌最常见的复发、转移部位；根据流行病学调查数据测算，2020年，大陆胃癌腹膜转移人数达523 937例。约有20%的患者在术前或术中诊断有腹膜转移，超过50%的T3、T4期患者根治术后发生腹膜转移，伴有腹膜转移的晚期患者中位生存期只有3~6个月，5年生存率低于2%。腹膜转移具有不同于其他脏器转移的特点，会引起腹水、恶性肠梗阻等特有并发症。在20世纪90年代之前，胃癌腹膜转移被认为是治疗无效的终末期，通常仅需提供姑息性对症治疗，而全身系统治疗对于腹膜转移疗效极差。随着研究的深入，新型药物和治疗技术的创新和改进以及转化治疗理念的提出，部分患者的预后得到了显著改善，也引发了临床医生对腹膜转移早期诊断以及完善相关治疗方案的关注。目前，通过腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）对胃癌腹膜转移程度进行评估，继之选择外科手术联合腹腔灌注化疗、腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）、全身化疗、靶向治疗及免疫治疗等多种治疗手段的干预，有望改善部分胃癌腹膜转移患者的预后。为了规范胃癌腹膜转移的诊治，中国抗癌协会胃癌专业委员会早在2017年，就组织国内胃癌领域权威专家编写《胃癌腹膜转移防治中国专家共识（2017）》版。鉴于6年来胃癌腹膜转移的研究进展，中国抗癌协会胃癌专业委员会组织国内多学科专家对2017版共识进行了更新，经过反复讨论和修改，编写了《胃癌腹膜转移诊治中国专家共识（2023版）》，以下简称为共识。本共识包括胃癌腹膜转移的定义、分类、高危影响因素、诊断和预测、腹膜转移程度的评估和记录、预防、治疗及并发症处理等方面，参考GRADE协作网推荐分级的评估、制定与评价系统，即GRADE（Grade of Recommendation Assessment，Development and Evaluation）分级标准，对证据进行分级，见表1；并采用国际通行的Delphi方法组织专家投票，修订达成相关推荐意见。投票表决分为6级：完全同意（100%）、基本同意（80%）、部分同意（60%）、部分反对（40%）、较多反对（20%）和完全反对（0），共形成21条推荐意见。推荐等级根据专家投票分为强推荐和弱推荐两个级别：投票表决为“完全同意”的票数超过80%，为强推荐；“完全同意”+“基本同意”票数超过80%，为弱推荐。
一、胃癌腹膜转移的定义
推荐意见1：胃癌腹膜转移是指胃癌原发灶癌细胞经腹膜种植等途径所致的癌症转移形式。（证据质量：中；推荐级别：强推荐；专家组赞同率：98.6%）
种子土壤学说最早在1989年由Paget提出，被认为是腹膜转移最主要的假说理论。该理论认为，腹膜转移是一个多阶段、多因素参与的过程。主要包括：（1）癌细胞突破浆膜脱落到腹腔；（2）癌细胞黏附于腹膜局部；（3）癌细胞在腹膜局部侵袭，促进周围新生血管形成，发展为转移灶。本质上，腹膜转移是细胞迁移、黏附、侵袭及血管生成的过程。腹腔游离癌细胞来源主要包括两个方面：（1）肿瘤侵袭生长过程突破浆膜自然脱落；（2）手术过程导致的医源性播散。术中对肿瘤的挤压、牵拉等操作，可造成医源性腹膜种植转移，临床外科医师应加以重视。游离癌细胞主要通过间皮细胞途径和淋巴孔途径形成腹膜转移癌。另外有学者推测，腹膜转移存在血行及淋巴转移的可能。推荐意见2：经规范的术前影像学检查未发现，而术中诊断的腹膜转移称为临床隐匿性腹膜转移。（证据质量：低；推荐级别：强推荐；专家组赞同率：97.7%）薄层增强CT是术前检查有无腹膜转移最常用的手段。虽然CT对于腹膜转移诊断的特异度高，但灵敏度只有50%左右，有10%~30%的术前CT检查诊断为无腹膜转移的进展期胃癌，在术中探查时发现腹膜转移。这部分影像学未发现、而术中探查明确腹膜转移，定义为临床隐匿性腹膜转移。影像学诊断腹膜转移，在一定程度上受诊断医师经验和识别能力的影响。国内外研究者尝试利用无创检测手段，联合临床指标、血液学检验指标以及分子标记物等，运用列线图或人工智能等手段，提高隐匿性腹膜转移的检出率。腹腔镜探查是腹膜转移的确诊手段。推荐意见3：腹腔灌洗细胞学阳性（P0CY1）定义为远处转移（M1）。（证据质量：高；推荐级别：强推荐；专家组赞同率：98.2%）腹腔灌洗细胞学阳性P0CY1患者的预后不佳，5年生存率为10%~26%；无复发生存率为21%，中位生存期为16个月；外科手术后复发率高；P0CY1被认为是转移性疾病的表现，需要全身化疗。美国癌症联合委员会（AJCC）胃癌分期将P0CY1定义为远处转移（M1），CY1和腹膜转移P1均为Ⅳ期胃癌。但P0CY1作为一个特殊亚群，其预后优于广泛转移的Ⅳ期胃癌。P0CY1患者接受全身化疗，再次腹腔镜分期显示细胞学阴性（P0CY0）的患者，无病生存率明显提高。因此，针对性地识别和治疗有助于提高P0CY1患者的预后。
二、胃癌腹膜转移的分类
推荐意见4：腹膜转移可分为P0CY1、P1a、P1b和P1c，与PCI评分相结合来评估转移程度和部位。（证据质量：中；推荐级别：强推荐；专家组赞同率：95.9%）
详细的分类有助于更加精准化治疗。参考日本胃癌学会分类：（1）PX，指无法确定是否腹膜转移。（2）P0，指无腹膜转移。（3）P1，指有腹膜转移，可进一步分为P1a、P1b和P1c。P1a为局限性腹膜转移（仅局限在胃、大网膜、小网膜、横结肠膜前叶、胰腺被膜和脾脏等附近的腹膜）。P1b转移至上腹部，P1c转移至中下腹部。值得强调的是，P1a、P1b和P1c有可能同时存在，术中要仔细探查，如肿瘤位于胃后壁，探查是否侵透浆膜和累及邻近结构，需打开胃结肠韧带，探查横结肠系膜及胰腺被膜是否受侵。将左肝外叶抬起，暴露胃小弯侧，观察肿瘤是否侵透浆膜及小网膜受累等，需要结合PCI评分，评估转移程度和部位。另外，P0CY1需单独分类（参考推荐意见3），以便更有针对性地进行治疗。
三、胃癌腹膜转移的高危因素
推荐意见5：胃癌腹膜转移的高危因素包括T3、T4分期、淋巴结转移（N+）、淋巴结外浸润、Borrmann Ⅳ型、Lauren分型弥漫型、印戒细胞癌、肿瘤穿孔或破裂等。（证据质量：高；推荐级别：强推荐；专家组赞同率：99.1%）
胃癌腹膜转移或复发与肿瘤分期和病理类型相关，高腹膜转移率与高T分期尤其是T4分期、淋巴结转移程度、Borrmann分型及未分化癌的病理类型相关。Borrmann Ⅳ型较其他分型转移风险升高了2.06倍；Lauren分型弥漫型的腹膜转移风险达80%以上。T3或T4分期以及N+患者的腹膜转移发生率为25%；术后病理显示，淋巴结阳性患者腹膜转移发生率为阴性患者的3.84倍，淋巴结外转移患者发生腹膜转移的风险更高。此外，肿瘤穿孔或破裂、印戒细胞癌、黏液腺癌和低分化病理类型等均为腹膜转移的高危因素。
四、胃癌腹膜转移的诊断和预测
推荐意见6：腹部薄层增强CT（腹腔+盆腔）作为胃癌腹膜转移的首选影像学检查手段。（证据质量：高；推荐级别：强推荐；专家组赞同率：97.7%）
薄层增强CT诊断胃癌腹膜转移的灵敏度为50%，特异度为95%~99%，优于超声和PET-CT检查，CT多平面重建有助于明确腹膜转移的位置和分布。胃癌腹膜转移的典型征象包括腹膜不均匀增厚、高强化或伴结节；网膜饼或大网膜多发索条、结节；肠系膜结节状增厚；腹盆腔大量积液等直接征象以及胆管、输尿管和肠管扩张等间接征象。PET-CT的检测效能取决于癌细胞对18F氟代脱氧葡萄糖（18F fluorodeoxyglucose，FDG）的摄取率，与葡萄糖转运体1（glucose transporter-1，GLUT1）表达有关。GLUT1在不同胃癌组织中的表达差异很大。印戒细胞癌、黏液腺癌或低分化腺癌，是最常见的腹膜转移组织学类型，而GLUT1在上述组织类型中表达阳性率极低。使用成纤维细胞激活蛋白抑制剂（fibroblast activating protein inhibitor，FAPI）作为PET-CT新型代谢造影剂，对于提高胃癌腹膜转移诊断率有帮助。MRI可作为增强CT检查禁忌患者的备选手段。影像学检出腹水超过50 ml，腹膜转移阳性率达75%~100%。胃癌腹膜转移后，血清中肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、糖链蛋白（CA）125、CA19-9和CA724等可升高，但用于诊断胃癌腹膜转移的灵敏度及阳性预测值均较差，多种标志物联合检测的灵敏度和特异度会有所提高。但是，单纯血清肿瘤标志物的检测，仍不能作为腹膜转移诊断的依据。临床指标与术前血清学检验指标CA125和CA724等联合预测，对于提高腹膜转移检出率有一定价值。国内季加孚团队开展多中心研究提取胃癌原发灶及临近腹膜CT图像纹理特征，结合临床病理指标等构建列线图预测临床隐匿性腹膜转移，结果显示，肿瘤及肿瘤附近腹膜CT影像特点、Lauren分型与腹膜转移相关（P<0.05），构建联合诊断模型灵敏度达90%以上，明显提高了隐匿性腹膜转移的检出率。
推荐意见7：诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检，是诊断可疑腹膜转移及评估腹膜转移程度的最可靠手段，有助于临床决策。（证据质量：高；推荐级别：强推荐；专家组赞同率：100%）
腹膜转移发病率高，影像学检出率低，诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检是腹膜分期的最可靠方式。尤其对临床隐匿性腹膜转移的检出，灵敏度和特异度均较高，能够较准确地评估腹膜癌指数（PCI）评分以及新辅助治疗反应等。包含各期胃癌的队列研究显示，有14%~17%的患者可同时发现肉眼可见的腹膜转移灶，高达41%的患者细胞学检查阳性。文献报道，腹腔细胞学检测隐匿性腹膜转移的灵敏度为26%~70.8%，这些差别可能与不规范的细胞冲洗操作及细胞病理学检测方法的限制等有关。诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检的结果有助于临床治疗决策。一项日本的前瞻性研究纳入组织学BorrmannⅢ型或Ⅳ型，或影像学可见肿大淋巴结的无症状患者156例，应用腹腔镜探查+细胞学检测，结果有47%的患者因发现隐匿性腹膜转移而改变了初始治疗策略。
五、腹膜转移程度的评估和记录
推荐意见8：对临床分期cT3或cT4、伴有腹膜转移高危因素者，行腹腔镜分期+腹腔游离癌细胞检查，必要时进行腹膜结节活检（证据质量：中；推荐级别：强推荐；专家组赞同率：98.2%）
建议对临床分期cT3、cT4并伴有腹膜转移高危因素者，行腹腔镜分期。细胞学检查是腹腔镜探查分期的关键组成部分，有13%的腹腔镜探查无明显肉眼可见的腹膜转移者，细胞学检查呈阳性（CY1）。腹水或腹腔灌洗液细胞学检查，是目前诊断腹腔内游离癌细胞的金标准。在腹腔灌洗过程中，可将>250 ml的生理盐水注入腹腔，抽吸后送细胞病理学分析，确定是否存在游离癌细胞。值得注意的是，灌洗阴性（CY0）有假阴性的可能，也不能完全代表肿瘤生物学行为，在原发肿瘤R0切除后，有29%的CY0患者会出现腹膜复发。对不确定的腹膜结节，可取病理活检辅助诊断。
推荐意见9：规范腹腔游离癌细胞检查操作流程，包括冲洗的顺序、收集足够的腹水或冲洗液并及时送检染色，以提高检出率。（证据质量：中；推荐级别：强推荐；专家组赞同率：99.5%）
腹腔游离癌细胞检查难度大且检出率低，从外科操作到病理检测的多个环节都可能影响检测结果。腹腔细胞学冲洗建议遵循规范的操作：（1）灌洗液收集：建议用>250 ml的温生理盐水按一定顺序冲洗，避免直接冲洗原发病灶，注意保护浆膜面。冲洗顺序可从双侧膈顶、肝上、肝下、大网膜、双侧结肠旁沟到子宫-膀胱直肠陷凹；于双侧膈下区、肝下区和道格拉斯窝收集 >100 ml的灌洗液送检。如果有足够量腹水（>200 ml），亦可直接取腹水送检。（2）细胞学检测：收集完腹水或腹腔冲洗液后，尽快送病理科染色镜检，及时反馈结果给外科医生，以便进行临床决策。
推荐意见10：腹膜癌指数（PCI）评分评估腹膜转移程度。（证据质量：中；推荐级别：强推荐；专家组赞成率：99.5%）
早在1996年，Jacquet和Sugarbaker就提出，使用PCI评估腹膜转移的程度，该评分把腹腔分为9个分区，小肠分为4个分区，共13个分区，每个分区根据术中所见的病灶大小（lesion size，LS）赋予0~3分，该评分广泛用于腹膜癌的评估。术中检查13个分区，确定每个分区的LS评分，总分39分，评估腹膜肿瘤分布情况。但实际操作中PCI评估难度较大，其准确性和可操作性有待研究。
推荐意见11：细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）评分评估肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）后肿瘤残余程度。（证据质量：中；推荐级别：强推荐；专家组赞成率：98.2%）
1996年，由Jacquet和Sugarbaker提出使用细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）评分对CRS后肿瘤残余程度进行评估。CC-0：CRS后无可见腹膜结节；CC-1：残留肿瘤结节<2.5 mm；CC-2：残余肿瘤结节介于2.5 mm~2.5 cm间；CC-3：残余肿瘤结节> 2.5 cm，或腹盆腔内残余不可切除肿瘤结节或融合病灶。CC-2和CC-3为不完全CRS。目前，虽然CC评分应用较广泛，但实际应用中，进行准确评估仍有很大难度，需要进一步细化，以便提高其准确性和可靠性。建议对术中腹膜转移程度和CRS后残余肿瘤进行量化评估和详细登记，以便于精准治疗及开展临床研究和总结经验。
六、胃癌腹膜转移的预防
推荐意见12：术中严格无瘤操作，防止医源性腹腔播散转移。（证据质量：高；推荐级别：强推荐，专家组赞同率：99.5%）
具体预防措施：（1）注意保护切口，建议使用切口保护套，防止切口污染或肿瘤种植等；（2）术中避免直接接触和挤压肿瘤，若肿瘤浸出浆膜层，注意使用纱布或手术薄膜等覆盖肿瘤防止播散；（3）术中及时更换被肿瘤污染的手套及手术器械；（4）及时更换拭血纱布，尽量不要反复使用，腹腔镜手术中污染的纱布勿从戳卡孔直接取出；（5）术毕可用温热蒸馏水或生理盐水彻底冲洗腹腔；（6）关腹前注意冲洗伤口；（7）注意腹腔镜手术适应证，肿瘤侵犯浆膜范围较大时，腹腔镜手术有可能导致腹膜转移风险增高，建议选择开放手术；（8）腹腔镜手术结束注意排除气腹，防止戳卡孔或切口肿瘤种植；（9）建议选择开放手术进行CRS。
推荐意见13：对于腹膜转移高危者，可考虑术中或术后早期预防性应用腹腔内灌注化疗[包括HIPEC和腹腔常温灌注化疗（normothermic intraperitoneal chemotherapy,NIPEC）等]。（证据质量：中；推荐级别：强推荐，专家组赞同率：98.2%）
近年来，多项研究显示，术中或（和）术后早期应用腹腔灌注化疗作为进展期胃癌患者的预防性治疗措施，可降低腹膜转移复发率，提高患者生存率。HIPEC是报道较早的腹腔灌注给药方式，NIPEC具有用药方便等优势，建议临床医师根据实际条件选择可行的治疗措施。国内梁寒教授团队报道，针对局部进展期胃癌D2根治术后预防性给予HIPEC，可以显著提高Ⅲ期（第7版TNM分期）患者的5年生存率，其中对ⅢB期患者5年生存率的提高具有显著统计学意义（40.9%比27.3%，P=0.046）；梁寒教授团队通过研究还发现，预防性HIPEC对Borrmann Ⅲ、Ⅳ型的局部进展期胃癌，可以显著提高患者的5年生存率（P<0.05）。预防性HIPEC安全可靠，可以预防腹膜复发、延长生存期，但是仍然需要设计严谨、符合现行治疗标准的临床研究，目前预防性HIPEC并未作为进展期胃癌术后的常规推荐治疗。GASTRICHIP（NCT01882933）和PREVENT（NCT04447352）等研究仍在进行中，但是据了解，来自法国的GASTRICHIP研究自2014年启动以来历时8年进展并不顺利，至今仍无研究结果报道。国内由崔书中教授主持的局部进展期胃癌D2根治术后辅助HIPEC的前瞻、多中心、随机对照、三期研究（HIPEC-01研究：NCT02356276）于2019年完成648例入组，3年随访结果将于近期公布。
七、胃癌腹膜转移的治疗
（一）系统性治疗
推荐意见14：系统性治疗参考转移性胃癌的治疗，包括化疗、免疫治疗和靶向治疗等方式。（证据质量：高；推荐级别：强推荐，专家组赞同率：96.8%）
1.化疗一线主要化疗方案：包括XELOX（3周/疗程）：奥沙利铂130 mg/m2静滴 d1；卡培他滨1 000 mg/m2 bid口服，d1~14。FOLFOX（2周/疗程）：奥沙利铂85 mg/m2静滴 d1；亚叶酸钙400 mg/m2静滴d1；氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2静滴d1，后续为2 400~3 600 mg/m2 civ 46 h。SOX（3周/疗程）：奥沙利铂130 mg/m2静滴d1；替吉奥40 mg/m2 bid口服d1~14。
2.靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗方案（如奥沙利铂/顺铂+5-FU/卡培他滨）是HER2阳性患者的一线治疗方案，雷莫芦单抗（抗VEGFR2单抗）单药或联合紫杉醇推荐为二线治疗方案，甲磺酸阿帕替尼（VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制剂）被推荐为晚期胃癌或食管胃结合部腺癌三线或三线以上治疗方案。
3.免疫治疗：免疫检查点抑制剂联合化疗获批为胃癌一线治疗药物。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等更多用于治疗PD-L1联合阳性评分（combined positive score，CPS）高的复发或转移性胃或食管胃结合部腺癌。对微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）及错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）的胃癌腹膜转移者，可用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗行一线、二线或三线治疗。
（二）腹腔治疗
推荐意见15：常用的腹腔治疗方式主要包括HIPEC和NIPEC等形式。（证据质量：中；推荐级别：强推荐，专家组赞同率：98.2%）
由于腹膜-血浆屏障的存在，腹腔内可以灌注较高浓度的化疗药物用于清除肿瘤细胞，而不会引起严重的系统性毒性，但腹腔内化疗的被动穿透只有1~3 mm，因此，为了提高局部治疗的疗效，可以采取增加灌注液温度、增加灌注次数以及提高灌注压力等措施，发展为HIPEC、NIPEC、腹腔加压雾化化疗（pressurized intraperitoneal aerosolized chemotherapy，PIPAC）等形式。HIPEC最早于1980年报道，通过增加灌注液温度提高药物渗透深度。一项国内多中心回顾性研究纳入663例伴有腹膜转移的胃癌患者，结果显示，HIPEC联合化疗组与单纯化疗组相比，延长了中位生存期（15.9个月比10.8个月）。NIPEC治疗在腹壁植入化疗泵，以固定的频率分次灌入化疗药，具有创伤性小、作用时间长、灵活方便以及门诊即可用药等优势，但是腹腔化疗泵相关的不良反应发生率可达22.9%。在临床实际应用中应注意重点管理维护。PIPAC技术最早在2012年报道，通过加压的方式，提高腹腔内药物分布和渗透深度。PIPAC技术的优势之一是灌注的化疗药物浓度仅为HIPEC治疗的1/10，进一步降低了药物毒性，但PIPAC作为一种新技术用于临床尚需要更多研究，本共识暂不做推荐。
推荐意见16：腹腔治疗常用的药物包括紫杉醇、多西他赛、顺铂和奥沙利铂等。（证据质量：中；推荐级别：强推荐，专家组赞同率：97.3%）
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胃癌腹膜转移诊治中国专家共识（2023版）
参考文献【略】
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