作者：中國抗癌協會胃癌專業委員會
文章來源：中華胃腸外科雜志, 2023, 26(8)
摘要
大陸是胃癌高發國家，且以中晚期患者為主。腹膜是晚期胃癌最常見的轉移和複發部位。重視胃癌腹膜轉移的規範化診治，有望使部分患者的預後和生活品質得到顯著改善。本共識基于循證醫學證據和國際通行的Delphi法，對《胃癌腹膜轉移防治中國專家共識（2017版）》進行修訂，在胃癌腹膜轉移的定義、分類、高危因素、診斷和預測、程度評估、預防、治療及并發症處理等方面達成初步共識，對臨床工作提供指導。
胃癌是大陸常見的消化道惡性惡性良性腫瘤，其發病率和死亡率均居惡性惡性良性腫瘤第3位。大陸早期胃癌僅占20%左右，以中晚期患者為主。腹膜是晚期胃癌最常見的複發、轉移部位；根據流行病學調查資料測算，2020年，大陸胃癌腹膜轉移人數達523 937例。約有20%的患者在術前或術中診斷有腹膜轉移，超過50%的T3、T4期患者根治術後發生腹膜轉移，伴有腹膜轉移的晚期患者中位生存期隻有3~6個月，5年生存率低于2%。腹膜轉移具有不同于其他髒器轉移的特點，會引起腹水、惡性腸梗阻等特有并發症。在20世紀90年代之前，胃癌腹膜轉移被認為是治療無效的終末期，通常僅需提供姑息性對症治療，而全身系統治療對于腹膜轉移療效極差。随着研究的深入，新型藥物和治療技術的創新和改進以及轉化治療理念的提出，部分患者的預後得到了顯著改善，也引發了臨床醫生對腹膜轉移早期診斷以及完善相關治療方案的關注。目前，通過腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）對胃癌腹膜轉移程度進行評估，繼之選擇外科手術聯合腹腔灌注化療、腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）、全身化療、靶向治療及免疫治療等多種治療手段的幹預，有望改善部分胃癌腹膜轉移患者的預後。為了規範胃癌腹膜轉移的診治，中國抗癌協會胃癌專業委員會早在2017年，就組織國内胃癌領域權威專家編寫《胃癌腹膜轉移防治中國專家共識（2017）》版。鑒于6年來胃癌腹膜轉移的研究進展，中國抗癌協會胃癌專業委員會組織國内多學科專家對2017版共識進行了更新，經過反複讨論和修改，編寫了《胃癌腹膜轉移診治中國專家共識（2023版）》，以下簡稱為共識。本共識包括胃癌腹膜轉移的定義、分類、高危影響因素、診斷和預測、腹膜轉移程度的評估和記錄、預防、治療及并發症處理等方面，參考GRADE協作網推薦分級的評估、制定與評價系統，即GRADE（Grade of Recommendation Assessment，Development and Evaluation）分級标準，對證據進行分級，見表1；并采用國際通行的Delphi方法組織專家投票，修訂達成相關推薦意見。投票表決分為6級：完全同意（100%）、基本同意（80%）、部分同意（60%）、部分反對（40%）、較多反對（20%）和完全反對（0），共形成21條推薦意見。推薦等級根據專家投票分為強推薦和弱推薦兩個級别：投票表決為“完全同意”的票數超過80%，為強推薦；“完全同意”+“基本同意”票數超過80%，為弱推薦。
一、胃癌腹膜轉移的定義
推薦意見1：胃癌腹膜轉移是指胃癌原發竈癌細胞經腹膜種植等途徑所緻的癌症轉移形式。（證據品質：中；推薦級别：強推薦；專家組贊同率：98.6%）
種子土壤學說最早在1989年由Paget提出，被認為是腹膜轉移最主要的假說理論。該理論認為，腹膜轉移是一個多階段、多因素參與的過程。主要包括：（1）癌細胞突破漿膜脫落到腹腔；（2）癌細胞黏附于腹膜局部；（3）癌細胞在腹膜局部侵襲，促進周圍新生血管形成，發展為轉移竈。本質上，腹膜轉移是細胞遷移、黏附、侵襲及血管生成的過程。腹腔遊離癌細胞來源主要包括兩個方面：（1）惡性良性腫瘤侵襲生長過程突破漿膜自然脫落；（2）手術過程導緻的醫源性播散。術中對惡性良性腫瘤的擠壓、牽拉等操作，可造成醫源性腹膜種植轉移，臨床外科醫師應加以重視。遊離癌細胞主要通過間皮細胞途徑和淋巴孔途徑形成腹膜轉移癌。另外有學者推測，腹膜轉移存在血行及淋巴轉移的可能。推薦意見2：經規範的術前影像學檢查未發現，而術中診斷的腹膜轉移稱為臨床隐匿性腹膜轉移。（證據品質：低；推薦級别：強推薦；專家組贊同率：97.7%）薄層增強CT是術前檢查有無腹膜轉移最常用的手段。雖然CT對于腹膜轉移診斷的特異度高，但靈敏度隻有50%左右，有10%~30%的術前CT檢查診斷為無腹膜轉移的進展期胃癌，在術中探查時發現腹膜轉移。這部分影像學未發現、而術中探查明确腹膜轉移，定義為臨床隐匿性腹膜轉移。影像學診斷腹膜轉移，在一定程度上受診斷醫師經驗和識别能力的影響。國内外研究者嘗試利用無創檢測手段，聯合臨床名額、血液學檢驗名額以及分子标記物等，運用列線圖或人工智能等手段，提高隐匿性腹膜轉移的檢出率。腹腔鏡探查是腹膜轉移的确診手段。推薦意見3：腹腔灌洗細胞學陽性（P0CY1）定義為遠處轉移（M1）。（證據品質：高；推薦級别：強推薦；專家組贊同率：98.2%）腹腔灌洗細胞學陽性P0CY1患者的預後不佳，5年生存率為10%~26%；無複發生存率為21%，中位生存期為16個月；外科手術後複發率高；P0CY1被認為是轉移性疾病的表現，需要全身化療。美國癌症聯合委員會（AJCC）胃癌分期将P0CY1定義為遠處轉移（M1），CY1和腹膜轉移P1均為Ⅳ期胃癌。但P0CY1作為一個特殊亞群，其預後優于廣泛轉移的Ⅳ期胃癌。P0CY1患者接受全身化療，再次腹腔鏡分期顯示細胞學陰性（P0CY0）的患者，無病生存率明顯提高。是以，針對性地識别和治療有助于提高P0CY1患者的預後。
二、胃癌腹膜轉移的分類
推薦意見4：腹膜轉移可分為P0CY1、P1a、P1b和P1c，與PCI評分相結合來評估轉移程度和部位。（證據品質：中；推薦級别：強推薦；專家組贊同率：95.9%）
詳細的分類有助于更加精準化治療。參考日本胃癌學會分類：（1）PX，指無法确定是否腹膜轉移。（2）P0，指無腹膜轉移。（3）P1，指有腹膜轉移，可進一步分為P1a、P1b和P1c。P1a為局限性腹膜轉移（僅局限在胃、大網膜、小網膜、橫結腸膜前葉、胰腺被膜和脾髒等附近的腹膜）。P1b轉移至上腹部，P1c轉移至中下腹部。值得強調的是，P1a、P1b和P1c有可能同時存在，術中要仔細探查，如惡性良性腫瘤位于胃後壁，探查是否侵透漿膜和累及鄰近結構，需打開胃結腸韌帶，探查橫結腸系膜及胰腺被膜是否受侵。将左肝外葉擡起，暴露胃小彎側，觀察惡性良性腫瘤是否侵透漿膜及小網膜受累等，需要結合PCI評分，評估轉移程度和部位。另外，P0CY1需單獨分類（參考推薦意見3），以便更有針對性地進行治療。
三、胃癌腹膜轉移的高危因素
推薦意見5：胃癌腹膜轉移的高危因素包括T3、T4分期、淋巴結轉移（N+）、淋巴結外浸潤、Borrmann Ⅳ型、Lauren分型彌漫型、印戒細胞癌、惡性良性腫瘤穿孔或破裂等。（證據品質：高；推薦級别：強推薦；專家組贊同率：99.1%）
胃癌腹膜轉移或複發與惡性良性腫瘤分期和病理類型相關，高腹膜轉移率與高T分期尤其是T4分期、淋巴結轉移程度、Borrmann分型及未分化癌的病理類型相關。Borrmann Ⅳ型較其他分型轉移風險升高了2.06倍；Lauren分型彌漫型的腹膜轉移風險達80%以上。T3或T4分期以及N+患者的腹膜轉移發生率為25%；術後病理顯示，淋巴結陽性患者腹膜轉移發生率為陰性患者的3.84倍，淋巴結外轉移患者發生腹膜轉移的風險更高。此外，惡性良性腫瘤穿孔或破裂、印戒細胞癌、黏液腺癌和低分化病理類型等均為腹膜轉移的高危因素。
四、胃癌腹膜轉移的診斷和預測
推薦意見6：腹部薄層增強CT（腹腔+盆腔）作為胃癌腹膜轉移的首選影像學檢查手段。（證據品質：高；推薦級别：強推薦；專家組贊同率：97.7%）
薄層增強CT診斷胃癌腹膜轉移的靈敏度為50%，特異度為95%~99%，優于超聲和PET-CT檢查，CT多平面重建有助于明确腹膜轉移的位置和分布。胃癌腹膜轉移的典型征象包括腹膜不均勻增厚、高強化或伴結節；網膜餅或大網膜多發索條、結節；腸系膜結節狀增厚；腹盆腔大量積液等直接征象以及膽管、輸尿管和腸管擴張等間接征象。PET-CT的檢測效能取決于癌細胞對18F氟代脫氧葡萄糖（18F fluorodeoxyglucose，FDG）的攝取率，與葡萄糖轉運體1（glucose transporter-1，GLUT1）表達有關。GLUT1在不同胃癌組織中的表達差異很大。印戒細胞癌、黏液腺癌或低分化腺癌，是最常見的腹膜轉移組織學類型，而GLUT1在上述組織類型中表達陽性率極低。使用成纖維細胞激活蛋白抑制劑（fibroblast activating protein inhibitor，FAPI）作為PET-CT新型代謝造影劑，對于提高胃癌腹膜轉移診斷率有幫助。MRI可作為增強CT檢查禁忌患者的備選手段。影像學檢出腹水超過50 ml，腹膜轉移陽性率達75%~100%。胃癌腹膜轉移後，血清中惡性良性腫瘤标志物癌胚抗原（CEA）、糖鍊蛋白（CA）125、CA19-9和CA724等可升高，但用于診斷胃癌腹膜轉移的靈敏度及陽性預測值均較差，多種标志物聯合檢測的靈敏度和特異度會有所提高。但是，單純血清惡性良性腫瘤标志物的檢測，仍不能作為腹膜轉移診斷的依據。臨床名額與術前血清學檢驗名額CA125和CA724等聯合預測，對于提高腹膜轉移檢出率有一定價值。國内季加孚團隊開展多中心研究提取胃癌原發竈及臨近腹膜CT圖像紋理特征，結合臨床病理名額等建構列線圖預測臨床隐匿性腹膜轉移，結果顯示，惡性良性腫瘤及惡性良性腫瘤附近腹膜CT影像特點、Lauren分型與腹膜轉移相關（P<0.05），建構聯合診斷模型靈敏度達90%以上，明顯提高了隐匿性腹膜轉移的檢出率。
推薦意見7：診斷性腹腔鏡檢查+腹腔細胞學檢測+腹膜結節活檢，是診斷可疑腹膜轉移及評估腹膜轉移程度的最可靠手段，有助于臨床決策。（證據品質：高；推薦級别：強推薦；專家組贊同率：100%）
腹膜轉移發病率高，影像學檢出率低，診斷性腹腔鏡檢查+腹腔細胞學檢測+腹膜結節活檢是腹膜分期的最可靠方式。尤其對臨床隐匿性腹膜轉移的檢出，靈敏度和特異度均較高，能夠較準确地評估腹膜癌指數（PCI）評分以及新輔助治療反應等。包含各期胃癌的隊列研究顯示，有14%~17%的患者可同時發現肉眼可見的腹膜轉移竈，高達41%的患者細胞學檢查陽性。文獻報道，腹腔細胞學檢測隐匿性腹膜轉移的靈敏度為26%~70.8%，這些差别可能與不規範的細胞沖洗操作及細胞病理學檢測方法的限制等有關。診斷性腹腔鏡檢查+腹腔細胞學檢測+腹膜結節活檢的結果有助于臨床治療決策。一項日本的前瞻性研究納入組織學BorrmannⅢ型或Ⅳ型，或影像學可見腫大淋巴結的無症狀患者156例，應用腹腔鏡探查+細胞學檢測，結果有47%的患者因發現隐匿性腹膜轉移而改變了初始治療政策。
五、腹膜轉移程度的評估和記錄
推薦意見8：對臨床分期cT3或cT4、伴有腹膜轉移高危因素者，行腹腔鏡分期+腹腔遊離癌細胞檢查，必要時進行腹膜結節活檢（證據品質：中；推薦級别：強推薦；專家組贊同率：98.2%）
建議對臨床分期cT3、cT4并伴有腹膜轉移高危因素者，行腹腔鏡分期。細胞學檢查是腹腔鏡探查分期的關鍵組成部分，有13%的腹腔鏡探查無明顯肉眼可見的腹膜轉移者，細胞學檢查呈陽性（CY1）。腹水或腹腔灌洗液細胞學檢查，是目前診斷腹腔内遊離癌細胞的金标準。在腹腔灌洗過程中，可将>250 ml的生理鹽水注入腹腔，抽吸後送細胞病理學分析，确定是否存在遊離癌細胞。值得注意的是，灌洗陰性（CY0）有假陰性的可能，也不能完全代表惡性良性腫瘤生物學行為，在原發惡性良性腫瘤R0切除後，有29%的CY0患者會出現腹膜複發。對不确定的腹膜結節，可取病理活檢輔助診斷。
推薦意見9：規範腹腔遊離癌細胞檢查操作流程，包括沖洗的順序、收集足夠的腹水或沖洗液并及時送檢染色，以提高檢出率。（證據品質：中；推薦級别：強推薦；專家組贊同率：99.5%）
腹腔遊離癌細胞檢查難度大且檢出率低，從外科操作到病理檢測的多個環節都可能影響檢測結果。腹腔細胞學沖洗建議遵循規範的操作：（1）灌洗液收集：建議用>250 ml的溫生理鹽水按一定順序沖洗，避免直接沖洗原發病竈，注意保護漿膜面。沖洗順序可從雙側膈頂、肝上、肝下、大網膜、雙側結腸旁溝到子宮-膀胱直腸陷凹；于雙側膈下區、肝下區和道格拉斯窩收集 >100 ml的灌洗液送檢。如果有足夠量腹水（>200 ml），亦可直接取腹水送檢。（2）細胞學檢測：收集完腹水或腹腔沖洗液後，盡快送病理科染色鏡檢，及時回報結果給外科醫生，以便進行臨床決策。
推薦意見10：腹膜癌指數（PCI）評分評估腹膜轉移程度。（證據品質：中；推薦級别：強推薦；專家組贊成率：99.5%）
早在1996年，Jacquet和Sugarbaker就提出，使用PCI評估腹膜轉移的程度，該評分把腹腔分為9個分區，小腸分為4個分區，共13個分區，每個分區根據術中所見的病竈大小（lesion size，LS）賦予0~3分，該評分廣泛用于腹膜癌的評估。術中檢查13個分區，确定每個分區的LS評分，總分39分，評估腹膜惡性良性腫瘤分布情況。但實際操作中PCI評估難度較大，其準确性和可操作性有待研究。
推薦意見11：細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評分評估惡性良性腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）後惡性良性腫瘤殘餘程度。（證據品質：中；推薦級别：強推薦；專家組贊成率：98.2%）
1996年，由Jacquet和Sugarbaker提出使用細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評分對CRS後惡性良性腫瘤殘餘程度進行評估。CC-0：CRS後無可見腹膜結節；CC-1：殘留惡性良性腫瘤結節<2.5 mm；CC-2：殘餘惡性良性腫瘤結節介于2.5 mm~2.5 cm間；CC-3：殘餘惡性良性腫瘤結節> 2.5 cm，或腹盆腔内殘餘不可切除惡性良性腫瘤結節或融合病竈。CC-2和CC-3為不完全CRS。目前，雖然CC評分應用較廣泛，但實際應用中，進行準确評估仍有很大難度，需要進一步細化，以便提高其準确性和可靠性。建議對術中腹膜轉移程度和CRS後殘餘惡性良性腫瘤進行量化評估和詳細登記，以便于精準治療及開展臨床研究和總結經驗。
六、胃癌腹膜轉移的預防
推薦意見12：術中嚴格無瘤操作，防止醫源性腹腔播散轉移。（證據品質：高；推薦級别：強推薦，專家組贊同率：99.5%）
具體預防措施：（1）注意保護切口，建議使用切口保護套，防止切口污染或惡性良性腫瘤種植等；（2）術中避免直接接觸和擠壓惡性良性腫瘤，若惡性良性腫瘤浸出漿膜層，注意使用紗布或手術薄膜等覆寫惡性良性腫瘤防止播散；（3）術中及時更換被惡性良性腫瘤污染的手套及手術器械；（4）及時更換拭血紗布，盡量不要反複使用，腹腔鏡手術中污染的紗布勿從戳卡孔直接取出；（5）術畢可用溫熱蒸餾水或生理鹽水徹底沖洗腹腔；（6）關腹前注意沖洗傷口；（7）注意腹腔鏡手術适應證，惡性良性腫瘤侵犯漿膜範圍較大時，腹腔鏡手術有可能導緻腹膜轉移風險增高，建議選擇開放手術；（8）腹腔鏡手術結束注意排除氣腹，防止戳卡孔或切口惡性良性腫瘤種植；（9）建議選擇開放手術進行CRS。
推薦意見13：對于腹膜轉移高危者，可考慮術中或術後早期預防性應用腹腔内灌注化療[包括HIPEC和腹腔常溫灌注化療（normothermic intraperitoneal chemotherapy,NIPEC）等]。（證據品質：中；推薦級别：強推薦，專家組贊同率：98.2%）
近年來，多項研究顯示，術中或（和）術後早期應用腹腔灌注化療作為進展期胃癌患者的預防性治療措施，可降低腹膜轉移複發率，提高患者生存率。HIPEC是報道較早的腹腔灌注給藥方式，NIPEC具有用藥友善等優勢，建議臨床醫師根據實際條件選擇可行的治療措施。國内梁寒教授團隊報道，針對局部進展期胃癌D2根治術後預防性給予HIPEC，可以顯著提高Ⅲ期（第7版TNM分期）患者的5年生存率，其中對ⅢB期患者5年生存率的提高具有顯著統計學意義（40.9%比27.3%，P=0.046）；梁寒教授團隊通過研究還發現，預防性HIPEC對Borrmann Ⅲ、Ⅳ型的局部進展期胃癌，可以顯著提高患者的5年生存率（P<0.05）。預防性HIPEC安全可靠，可以預防腹膜複發、延長生存期，但是仍然需要設計嚴謹、符合現行治療标準的臨床研究，目前預防性HIPEC并未作為進展期胃癌術後的正常推薦治療。GASTRICHIP（NCT01882933）和PREVENT（NCT04447352）等研究仍在進行中，但是據了解，來自法國的GASTRICHIP研究自2014年啟動以來曆時8年進展并不順利，至今仍無研究結果報道。國内由崔書中教授主持的局部進展期胃癌D2根治術後輔助HIPEC的前瞻、多中心、随機對照、三期研究（HIPEC-01研究：NCT02356276）于2019年完成648例入組，3年随訪結果将于近期公布。
七、胃癌腹膜轉移的治療
（一）系統性治療
推薦意見14：系統性治療參考轉移性胃癌的治療，包括化療、免疫治療和靶向治療等方式。（證據品質：高；推薦級别：強推薦，專家組贊同率：96.8%）
1.化療一線主要化療方案：包括XELOX（3周/療程）：奧沙利鉑130 mg/m2靜滴 d1；卡培他濱1 000 mg/m2 bid口服，d1~14。FOLFOX（2周/療程）：奧沙利鉑85 mg/m2靜滴 d1；亞葉酸鈣400 mg/m2靜滴d1；氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2靜滴d1，後續為2 400~3 600 mg/m2 civ 46 h。SOX（3周/療程）：奧沙利鉑130 mg/m2靜滴d1；替吉奧40 mg/m2 bid口服d1~14。
2.靶向治療：曲妥珠單抗聯合化療方案（如奧沙利鉑/順鉑+5-FU/卡培他濱）是HER2陽性患者的一線治療方案，雷莫蘆單抗（抗VEGFR2單抗）單藥或聯合紫杉醇推薦為二線治療方案，甲磺酸阿帕替尼（VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制劑）被推薦為晚期胃癌或食管胃結合部腺癌三線或三線以上治療方案。
3.免疫治療：免疫檢查點抑制劑聯合化療獲批為胃癌一線治療藥物。納武利尤單抗和帕博利珠單抗等更多用于治療PD-L1聯合陽性評分（combined positive score，CPS）高的複發或轉移性胃或食管胃結合部腺癌。對微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）及錯配修複缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）的胃癌腹膜轉移者，可用帕博利珠單抗、納武利尤單抗行一線、二線或三線治療。
（二）腹腔治療
推薦意見15：常用的腹腔治療方式主要包括HIPEC和NIPEC等形式。（證據品質：中；推薦級别：強推薦，專家組贊同率：98.2%）
由于腹膜-血漿屏障的存在，腹腔内可以灌注較高濃度的化療藥物用于清除惡性良性腫瘤細胞，而不會引起嚴重的系統性毒性，但腹腔内化療的被動穿透隻有1~3 mm，是以，為了提高局部治療的療效，可以采取增加灌注液溫度、增加灌注次數以及提高灌注壓力等措施，發展為HIPEC、NIPEC、腹腔加壓霧化化療（pressurized intraperitoneal aerosolized chemotherapy，PIPAC）等形式。HIPEC最早于1980年報道，通過增加灌注液溫度提高藥物滲透深度。一項國内多中心回顧性研究納入663例伴有腹膜轉移的胃癌患者，結果顯示，HIPEC聯合化療組與單純化療組相比，延長了中位生存期（15.9個月比10.8個月）。NIPEC治療在腹壁植入化療泵，以固定的頻率分次灌入化療藥，具有創傷性小、作用時間長、靈活友善以及門診即可用藥等優勢，但是腹腔化療泵相關的不良反應發生率可達22.9%。在臨床實際應用中應注意重點管理維護。PIPAC技術最早在2012年報道，通過加壓的方式，提高腹腔内藥物分布和滲透深度。PIPAC技術的優勢之一是灌注的化療藥物濃度僅為HIPEC治療的1/10，進一步降低了藥物毒性，但PIPAC作為一種新技術用于臨床尚需要更多研究，本共識暫不做推薦。
推薦意見16：腹腔治療常用的藥物包括紫杉醇、多西他賽、順鉑和奧沙利鉑等。（證據品質：中；推薦級别：強推薦，專家組贊同率：97.3%）
★
點選下方連結即可全文檢視
★
胃癌腹膜轉移診治中國專家共識（2023版）
參考文獻【略】
平台合作聯系方式
電話：010-51322382
歡迎關注普外空間微信矩陣
普外空間訂閱号
普外空間CLUB服務号
普外空間視訊号
普外空間小助手