1970年9月中共九届二中全会后，毛主席在与林彪的一次谈话中指出：
“要培养接班人，我们都是60岁以上的人了，要培养60岁以下、30岁以上的人，像李德生、纪登奎等人。”
这说明，当时林彪“接班人”的地位已经发生动摇，纪登奎被列入“接班人”的范围之内，作为特殊时期的“红人”，纪登奎与“四人帮”或多或少存在些许联系，毛主席在批评“四人帮”时曾说过这样一句话：
“登奎有事不和我说，也不和总理讲，却是找江青、春桥讲，政治局大多数他都不讲，不团结多数，只找少数人，这是什么性质呢？”
或许这就是纪登奎后来下台的关键所在吧。
1966年，一场前所未有的政治风暴席卷中华大地，时任河南省委书记处候补书记兼秘书长的纪登奎，被安排做河南省委文化革命小组的副组长，然而，纪登奎并不认可“造反派”夺权的行为，在“一月风暴”的影响下，全国掀起夺权浪潮，纪登奎也被打倒，受到关押。
大约有将近半年的时间，纪登奎杳无音讯，开批斗大会的时候他的出现，让家人知道人还活着。
1967年6月到7月，在中央解决河南两派问题的八次汇报会后，纪登奎被“解放”了，不仅如此，还被任命为河南省革委会副主任，并实际主持河南省的工作。
1969年4月召开的中共九大，成为纪登奎人生的重要转折点。
当时，纪登奎作为河南代表参加了这次会议，还在毛主席的安排下，以“革命干部代表”的身份在大会上发了言，会议结束时，纪登奎当选为中央委员，在接下来的九届一中全会上，纪登奎更是一跃入列中央政治局候补委员，成为“新贵”。
那段时期，很多开国元勋与领导干部都被打倒，只是“三八式”干部出身的纪登奎一跃成为中央领导，并担任党政军的许多要职，比如说中央军委领导成员、军委办事组成员、中央政治局委员、国务院副总理等等。
1976年9月16日，华国锋召集李先念、吴德、陈锡联、纪登奎、陈永贵等人开会，会上，华国锋提出：
“毛主席提出的‘四人帮’的问题，怎么解决？”
纪登奎说：
“对这些人恐怕还是要区别对待。”
很明显，此时的纪登奎保持中立的态度，但“四人帮”被粉碎后，纪登奎对华国锋表示拥护与支持，因此在接下来的十一大上，纪登奎继续当选为中央政治局委员。
1978年12月，中共召开了具有转折性意义的十一届三中全会，这次会议上，纪登奎受到与会同志强烈的批评，一起受到批评的还有汪东兴、陈锡联、吴德和苏振华等党和国家领导人。
其实，这次会议后，纪登奎下台已经基本上成定局了。
当时，纪登奎在国务院主管的是农业，三中全会之后，在工作交接问题上，胡耀邦征求纪登奎本人的意见，纪登奎首先推荐了赵紫阳，但赵在四川脱不开身，于是又推荐了王任重。
1979年夏天，纪登奎和吴德商量准备向中央提出辞去党和国家领导职务的事情，吴德说：
“工作和职务的事，听中央安排吧，要顾全大局。”
十一届五中全会前，宋任穷、王鹤寿受中央委派与纪登奎谈话，并通知了纪登奎辞职的事情。
1980年2月，在中共十一届五中全会上，纪登奎正式辞去了所担任的所有领导职务。
1982年，中央安排纪登奎到国务院农村发展研究中心做农村政策调研，享受正部长级待遇，给予的职务叫“部级研究员”，组织说：庐山会议后，张闻天同志安排到中国社会科学院经济研究所，职务也是“研究员”。
纪登奎说：“想不到下台以后，我和党中央的总书记成了一样的待遇，也算是很荣幸呢。”