1970年9月中共九屆二中全會後，毛主席在與林彪的一次談話中指出：
“要培養接班人，我們都是60歲以上的人了，要培養60歲以下、30歲以上的人，像李德生、紀登奎等人。”
這說明，當時林彪“接班人”的地位已經發生動搖，紀登奎被列入“接班人”的範圍之内，作為特殊時期的“紅人”，紀登奎與“四人幫”或多或少存在些許聯系，毛主席在批評“四人幫”時曾說過這樣一句話：
“登奎有事不和我說，也不和總理講，卻是找江青、春橋講，政治局大多數他都不講，不團結多數，隻找少數人，這是什麼性質呢？”
或許這就是紀登奎後來下台的關鍵所在吧。
1966年，一場前所未有的政治風暴席卷中華大地，時任河南省委書記處候補書記兼秘書長的紀登奎，被安排做河南省委文化革命小組的副組長，然而，紀登奎并不認可“造反派”奪權的行為，在“一月風暴”的影響下，全國掀起奪權浪潮，紀登奎也被打倒，受到關押。
大約有将近半年的時間，紀登奎杳無音訊，開批鬥大會的時候他的出現，讓家人知道人還活着。
1967年6月到7月，在中央解決河南兩派問題的八次彙報會後，紀登奎被“解放”了，不僅如此，還被任命為河南省革委會副主任，并實際主持河南省的工作。
1969年4月召開的中共九大，成為紀登奎人生的重要轉折點。
當時，紀登奎作為河南代表參加了這次會議，還在毛主席的安排下，以“革命幹部代表”的身份在大會上發了言，會議結束時，紀登奎當選為中央委員，在接下來的九屆一中全會上，紀登奎更是一躍入列中央政治局候補委員，成為“新貴”。
那段時期，很多開國元勳與上司幹部都被打倒，隻是“三八式”幹部出身的紀登奎一躍成為中央上司，并擔任黨政軍的許多要職，比如說中央軍委上司成員、軍委辦事組成員、中央政治局委員、國務院副總理等等。
1976年9月16日，華國鋒召集李先念、吳德、陳錫聯、紀登奎、陳永貴等人開會，會上，華國鋒提出：
“毛主席提出的‘四人幫’的問題，怎麼解決？”
紀登奎說：
“對這些人恐怕還是要差別對待。”
很明顯，此時的紀登奎保持中立的态度，但“四人幫”被粉碎後，紀登奎對華國鋒表示擁護與支援，是以在接下來的十一大上，紀登奎繼續當選為中央政治局委員。
1978年12月，中共召開了具有轉折性意義的十一屆三中全會，這次會議上，紀登奎受到與會同志強烈的批評，一起受到批評的還有汪東興、陳錫聯、吳德和蘇振華等黨和國家上司人。
其實，這次會議後，紀登奎下台已經基本上成定局了。
當時，紀登奎在國務院主管的是農業，三中全會之後，在工作交接問題上，胡耀邦征求紀登奎本人的意見，紀登奎首先推薦了趙紫陽，但趙在四川脫不開身，于是又推薦了王任重。
1979年夏天，紀登奎和吳德商量準備向中央提出辭去黨和國家上司職務的事情，吳德說：
“工作和職務的事，聽中央安排吧，要顧全大局。”
十一屆五中全會前，宋任窮、王鶴壽受中央委派與紀登奎談話，并通知了紀登奎辭職的事情。
1980年2月，在中共十一屆五中全會上，紀登奎正式辭去了所擔任的所有上司職務。
1982年，中央安排紀登奎到國務院農村發展研究中心做農村政策調研，享受正部長級待遇，給予的職務叫“部級研究員”，組織說：廬山會議後，張聞天同志安排到中國社會科學院經濟研究所，職務也是“研究員”。
紀登奎說：“想不到下台以後，我和黨中央的總書記成了一樣的待遇，也算是很榮幸呢。”