编者按：2023年12月9—12日，第65届美国血液学会（ASH）年会在美国加利福尼亚州圣地亚哥召开。【医悦汇】特邀北京大学人民医院江倩教授团队对2023年ASH会议中的前沿内容进行归纳和总结，以供交流。
急性髓系白血病(AML)是一种常见的恶性血液病，其特征是骨髓中异常的白血病细胞大量增生，影响正常造血功能。AML的治疗方法包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和造血干细胞移植等，目的是消灭白血病细胞，使患者达到完全缓解（CR，即骨髓中的白血病细胞比例低于5%）。然而，即使达到CR，也不能保证白血病细胞已经完全清除，有可能还有一些隐匿的白血病细胞残留在体内，这就是MRD（measurable residual disease, 可检测到的残留病）。MRD检测是AML治疗的重要环节，它可以帮助医生评估患者的病情，制定个体化的治疗方案，提高治愈率。
专家简介
江倩 教授
国家中心PI 、教授
主任医师、博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
陈月
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
导师：江倩教授
余顺杰
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
导师：江倩教授
正文如下
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MRD的定义
本研究为非干预性、横断面研究，收集2021年9月至2023年2月在我院就诊的服用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）至少获得完全细胞遗传学反应就AML而言，MRD（measurable residual disease, 可检测到的残留病）是指初诊或难治/复发状态的患者经化疗、靶向治疗、嵌合抗原受体T细胞和/或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）等治疗无论是否获得血液学完全缓解后体内可检测到的白血病细胞。MRD的存在会增加患者复发的风险，影响患者的长期生存。
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研究结果
目前，有多种技术可以用于MRD检测，主要分为两类：基于免疫学的方法和基于分子学的方法。基于免疫学的方法是利用流式细胞术，通过检测白血病细胞表面的特异性标志物，来区分正常细胞和白血病细胞。基于分子学的方法是利用聚合酶链反应或测序技术，通过检测白血病细胞的特定的基因变异或融合基因，来定量分析白血病细胞的数量。这些技术各有优缺点，需要根据患者的具体情况，选择合适的技术进行检测。(见表1)
表1：三种MRD检测技术的优缺点
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MRD检测的时间点
在AML治疗期间，MFC（多参数流式细胞术）以及分子生物学MRD评估的时间点包括初诊、两个疗程标准诱导治疗后、巩固治疗后和治疗结束后。对于接受allo-HSCT的患者而言，应在末次化疗结束后（或在术前的4周内）采集BM和/或PB进行MRD检测。建议有条件的中心可在患者诱导、巩固治疗的每个疗程结束后评估1次MRD；移植后半年内每个月评估1次MRD，移植后半年到2年内每3-6个月评估1次。此外，对于结合临床表现怀疑患者疾病复发的任意时间点均推荐进行MRD的检测。
初诊时MRD检测
初诊时需要进行MFC-MRD检测确定患者的白血病相关异常表型(LAIP)，在随后的治疗过程中利用初诊时确定的LAIP进行MRD检测。LAIP是指在健康个体的骨髓中未发现的CD标记表达组合。约90%的AML患者可以识别出LAIP。但当患者存在NPM1突变或CBF易位时，应当使用定量分子学方法进行MRD检测(如qPCR、数字PCR)。
一疗后MRD检测
利用MFC检测MRD的方法包括LAIP以及与正常骨髓细胞表型相鉴别（D-F-N，different from normal），前者是指初诊时确定患者的LAIP，在随后的治疗过程中利用LAIP进行MRD检测；后者可用于缺乏初诊LAIP的患者，也可检测治疗过程中出现的抗原漂移（Antigen shift）。而LAIP和D-F-N相结合既适用于缺乏初诊LAIP的患者，又可检测新出现的表型异常或LAIP发生的抗原漂移。
有部分学者认为，可以根据AML患者一疗后MRD检测的结果再进行判断是否寻找骨髓供者，因为很少有MRD阴性的患者在第二个周期化疗后变为MRD阳性，而对于无应答和MRD阳性的患者，可以避免浪费寻找供者的时间。有不良风险的、MRD阳性但CR的患者是否应该接受第二周期化疗或立即接受alloSCT（同种异体细胞移植）尚存在争议。
二个疗程标准诱导治疗后（缓解后治疗）
诱导治疗后MFC-MRD的临界值为0.1%，其结果现已被确定为患者预后的重要影响因素。临床应用MRD检测结果来指导进一步的缓解后治疗策略在各地差别很大。有研究表明，在有利和中等风险且MRD阴性的患者中，不做alloSCT治疗不会对生存率产生负面影响。也就是说，对于有利和中等风险的患者来说，可能只有MRD结果阳性时去做alloSCT治疗是有益的。
巩固治疗后
巩固治疗后MFC检测MRD阳性提示复发率高、预后不良；为了进一步确定MFC-MRD在疾病监测中的作用，在巩固治疗或alloSCT后的2年内，或者当有复发的临床指征时，MFC-MRD仍然需要每3个月检测1次。在临床试验中收集这些数据是有必要的，因为巩固治疗后的MFC-MRD监测尚未在临床实践中普及，但对于早期干预方案和早期复发检测可能有益。
使用MRD进行巩固治疗后监测需要考虑几个因素。
首先，样本类型很重要。对于MFC-MRD研究提示，PB的MRD具有较高的特异性，但敏感性比BM低10倍。分子学方法MRD检测敏感度更高，因此认为PB适合分子学方法。
其次，随访时MFC-MRD阳性的阈值和后续潜在的临床干预标准仍需建立。0.1%的临界值已经明确表明复发风险高，但较低的临界值也可能表明疾病复发。MRD的结果提示，一定水平的增加可能衡量动力学，表明疾病复发。对于定量分子学方法，结果上升1-log或以上也提示复发率高。
最后，需要明确监测的持续时间。既往报道提示，大多数复发发生在2年内。PB-MRD的检测频率（4 ~ 6周/1次）高于BM（3个月/1次）。由于当一个小克隆细胞群获得生长优势时，部分复发发生很快，因此在PB中进行MRD监测是较好的选择。
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MRD检测的临床意义
MRD复发
MRD复发的定义为：(1)MRD阴性转为MRD阳性；(2)低水平MRD患者的同种样本（PB或BM）在任何两次阳性样本之间分子学检测结果拷贝数增加≥1 log10。在PB或BM中，MRD从阴性到阳性的转变应在四周内得到确认，在第二次连续检测时，最好使用BM样本。
以MRD作为替代终点加速药物获批
MRD在临床实践中预警复发、指导治疗方案选择的价值已经很明确，但是在AML临床试验中将MRD作为替代研究终点还需更多的证据。如果MRD阴性作为生存的替代终点，对新药评价极有帮助，可能加速有效药物获批，提前终止疗效不佳药物的临床试验。
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总结
MRD是指AML患者经过治疗后体内仍可检测到的白血病细胞，它是AML治疗的重要指标，可以反映患者的预后和复发风险。MRD的检测技术主要分为基于免疫学的流式细胞术和基于分子学的聚合酶链反应或测序技术，各有优缺点，需要根据患者的具体情况选择合适的技术。MRD的检测时间点包括初诊、诱导治疗后、巩固治疗后和治疗结束后，以及移植后的定期监测。MRD的检测结果可以帮助医生制定个体化的治疗方案，如增加化疗的强度、改变靶向药物的种类或剂量、或进行造血干细胞移植等。MRD也可以作为临床试验的替代终点，加速有效药物的获批，提前终止疗效不佳药物的临床试验。MRD检测是AML诊断和治疗的重要环节，随着技术的进步和标准的完善，MRD检测将在AML的管理中发挥更大的作用。
参考文献
1.Cloos J, Ngai LL, Heuser M. Understanding differential technologies for detection of MRD and how to incorporate into clinical practice. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023 Dec 8;2023(1):682-690.
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