尽管在allo-HSCT受者中CMV的预防和治疗方面取得了进展，但难治性CMV感染仍然是临床重大挑战之一，严重影响患者预后[1]。
难治性CMV感染的治疗现状
当前难治性CMV感染/疾病的药物治疗有限，临床上可选择抢先治疗方案中未使用的抗CMV药物（更昔洛韦/缬更昔洛韦、膦甲酸钠）进行单药或联合治疗，但尚无充分证据支持联合治疗的疗效[2]。一项单中心10年来的回顾性分析发现，在因更昔洛韦（GCV）耐药或难治性CMV感染而接受膦甲酸钠（FOS）治疗的患者中，近三分之一的患者病毒血症清除失败，病毒血症复发率为31%[3]；另一项回顾性研究分析了在allo-HSCT后难治性CMV感染的患者中联合应用GCV和FOS对比其中任一单药治疗的疗效，结果发现GCV+FOS相比单药治疗在CMV血症持续时间、CMV病发生率及CMV再发率等方面无显著差异[4]。
此外，常规抗CMV药物与严重的不良事件相关，在一篇系统综述中，常规抗CMV药物的骨髓抑制发生率为10%，中性粒细胞减少发生率为30.0%-39.8%，肾毒性发生率为11%，并可导致治疗中止（13.6%）[5]，让临床管理陷入两难。因此，患者迫切需要已验证有效且耐受性好的治疗方案。
新型抗病毒药物
近期，马立巴韦获批用于治疗造血干细胞移植或实体器官移植后巨细胞病毒（CMV）感染和/或疾病，且对一种或多种既往治疗（更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠）难治（伴或不伴基因型耐药）的成人患者，让我们通过关键研究看马立巴韦带来哪些变化。
剂量探索研究[6]
II期研究是一项多中心、随机、双盲的剂量范围探索研究，在HSCT和SOT后难治性CMV感染患者中评估了不同剂量马立巴韦（400、800和1200mg bid）治疗24周的疗效及安全性。
2/3的患者在治疗6周内达到CMV病毒血症转阴。研究中未观察到马立巴韦剂量相关的骨髓抑制作用，19例报告发生肾损伤的患者中有18例患者基线时即患有肾脏疾病史或肌酐升高。结果支持马立巴韦长达24周使用的安全性及耐受性。
图1. II期剂量探索研究的疗效数据
SOLSTICE研究[7]
SOLSTICE研究是一项针对HSCT和SOT后难治性CMV感染/疾病患者的Ⅲ期、多中心、随机、开放标签、阳性药物对照研究，患者接受马立巴韦或常规抗病毒（IAT：更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦的一种或联合治疗）治疗8周后随访至20周。主要终点为第8周时病毒清除率，关键次要终点为第8周时病毒血症转阴和症状控制并维持至第16周。
与常规抗病毒药物相比，第8周时马立巴韦组有更多患者达到CMV病毒血症转阴（55.7% vs 23.9%；P<0.001），且停药后继续随访至16周时仍维持病毒血症转阴和症状控制的患者比例更高（18.7% vs 10.3%；P=0.01）。主要终点与关键次要终点结果如图2所示。
图2. 主要终点与关键次要终点结果
相较常规抗病毒治疗，马立巴韦组CMV病毒血症转阴的中位时间缩短5天（22天 vs 27天，P=0.04）。第8周后，在达到主要终点的受试者中，马立巴韦组 (26.0%) 的感染复发率低于 IAT (35.7%)组。
图3. 探索性终点
相较常规抗病毒治疗，马立巴韦组患者发生骨髓抑制及肾毒性风险更低。马立巴韦组无因治疗相关的中性粒细胞减少症或急性肾损伤导致停药的病例；而常规治疗组（IAT组）19.6%的患者因治疗相关的中性粒细胞减少症停用缬更昔洛韦/更昔洛韦，12.8%的患者因治疗相关的急性肾损伤停用膦甲酸钠。
味觉障碍是马立巴韦组中最常见的不良反应（37.2%），大部分轻微且为一过性，仅0.9%患者因味觉障碍而停药。
图4. 研究中骨髓及肾脏毒性
长期临床结局[8]
SOLSTICE研究随访时间仅持续至第20周，为进一步探究马立巴韦的长期临床结局，一项多国、观察性、病例回顾性研究对SOLSTICE中马立巴韦组的109例移植后难治性CMV感染移植受者随访至52 周（SOLSTICE 试验期：20 周；病历随访期：32 周），患者总死亡率为15.6% (17/109)，低于接受传统抗CMV治疗的类似人群中报道的估计值（HSCT: 33.3-83%；SOT: 17-40%）；且病例回顾期间没有发生新的移植物失功或需要再次移植，结果表明马立巴韦相较于常规治疗的获益可持续至开始马立巴韦治疗后至少52周。
医疗资源利用情况[9]
与未感染的患者相比，移植受者的CMV感染与较高的住院相关费用和住院天数增加有关，并且多次抗病毒治疗会进一步增加费用。进一步对SOLSTICE试验中患者的医疗资源利用（HRU）情况进行探索性分析，评估入院数据，包括按治疗组划分的住院情况和住院时间（LOS）。研究发现，与IAT治疗相比，接受马立巴韦治疗的患者住院率降低了34.8%，住院时间（天/人/年）降低了53.8%。
专家点评
HSCT后难治性CMV感染会增加多种不良事件的风险，导致患者CMV终末器官疾病的风险增加，病死率升高，给患者的生存和生活质量都带来了极大的挑战。目前用于治疗难治性CMV的药物选择有限，通常临床上采取换用既往未使用过的抗CMV药物或者联合治疗，但是即便联合用药也未能明显改善临床获益，反而可能会增加治疗限制性毒性，难治性CMV治疗仍缺乏可靠、有效并安全的疗法，因此，迫切需要创新机制、更有效、治疗限制性毒性风险更低的治疗方案。
马立巴韦目前已获批用于移植后难治性CMV感染的治疗，是一种具有创新机制的药物。多项研究显示马立巴韦对移植后难治性CMV感染疗效良好且骨髓及肾脏不良反应发生率低于常规抗病毒治疗，可明显降低医疗负担。此外，马立巴韦为口服片剂，可将移植后难治性CMV的治疗转移到门诊，增加治疗便利性。当前研究已显示出该药物对移植后难治性CMV感染的治疗优势，相信马立巴韦将惠及更多患者。
总之，管理allo-HSCT后难治性CMV感染需要综合考虑多种因素，最大程度地提高治疗成功的机会，同时最小化患者的不良反应风险。
陈峰 教授
- 苏州大学附一院血液科：主任医师，医学博士，博士生导师
- 专业方向：造血干细胞移植、移植后并发症诊疗
- «中华血液学杂志»：通讯编委
- 江苏省血液学分会/移植与免疫治疗学组：副组长
- 江苏省研究型医院学会/ 移植与免疫治疗分会：副主委
参考文献
1. Haidar, G., M. Boeckh, and N. Singh, Cytomegalovirus Infection in Solid Organ and Hematopoietic Cell Transplantation: State of the Evidence. J Infect Dis, 2020. 221(Suppl 1): p. S23-S31.
2. 中华医学会血液学分会干细胞应用学组. 异基因造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染管理中国专家共识（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(8) :617-623.
3. Avery RK, et al. Outcomes in Transplant Recipients Treated With Foscarnet for Ganciclovir-Resistant or Refractory Cytomegalovirus Infection. Transplantation. 2016;100(10):e74-e80.
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5. Cho SY, et al. Epidemiology, treatment patterns, and disease burden of cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients in selected countries outside of Europe and North America: A systematic review. Transpl Infect Dis. 2023;25(4):e14083.
6. Papanicolaou, G.A., et al., Maribavir for Refractory or Resistant Cytomegalovirus Infections in Hematopoietic-cell or Solid-organ Transplant Recipients: A Randomized, Dose-ranging, Double-blind, Phase 2 Study. Clin Infect Dis, 2019. 68(8): p. 1255-1264.
7. Avery, R.K., et al., Maribavir for Refractory Cytomegalovirus Infections With or Without Resistance Post-Transplant: Results From a Phase 3 Randomized Clinical Trial. Clin Infect Dis, 2022. 75(4): p. 690-701.
8. Bassel, M., et al., Retrospective chart review of transplant recipients with cytomegalovirus infection who received maribavir in the Phase 3 SOLSTICE trial: Data at 52 weeks post-maribavir treatment initiation. Antivir Ther, 2023. 28(5): p. 13596535231195431.
9. Hirji, I., et al., Healthcare resource utilization of maribavir versus investigator-assigned therapy in transplant recipients with cytomegalovirus infection refractory (with or without genotypic resistance) to prior treatment: Exploratory analysis of the Phase 3 SOLSTICE trial. Transpl Infect Dis, 2023. 25(3): p. e14064.
审批编号：VV-MEDMAT-99807
审批时间：2024年1月
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