盡管在allo-HSCT受者中CMV的預防和治療方面取得了進展，但難治性CMV感染仍然是臨床重大挑戰之一，嚴重影響患者預後[1]。
難治性CMV感染的治療現狀
目前難治性CMV感染/疾病的藥物治療有限，臨床上可選擇搶先治療方案中未使用的抗CMV藥物（更昔洛韋/缬更昔洛韋、膦甲酸鈉）進行單藥或聯合治療，但尚無充分證據支援聯合治療的療效[2]。一項單中心10年來的回顧性分析發現，在因更昔洛韋（GCV）耐藥或難治性CMV感染而接受膦甲酸鈉（FOS）治療的患者中，近三分之一的患者病毒血症清除失敗，病毒血症複發率為31%[3]；另一項回顧性研究分析了在allo-HSCT後難治性CMV感染的患者中聯合應用GCV和FOS對比其中任一單藥治療的療效，結果發現GCV+FOS相比單藥治療在CMV血症持續時間、CMV病發生率及CMV再發率等方面無顯著差異[4]。
此外，正常抗CMV藥物與嚴重的不良事件相關，在一篇系統綜述中，正常抗CMV藥物的骨髓抑制發生率為10%，中性粒細胞減少發生率為30.0%-39.8%，腎毒性發生率為11%，并可導緻治療中止（13.6%）[5]，讓臨床管理陷入兩難。是以，患者迫切需要已驗證有效且耐受性好的治療方案。
新型抗病毒藥物
近期，馬立巴韋獲批用于治療造血幹細胞移植或實體器官移植後巨細胞病毒（CMV）感染和/或疾病，且對一種或多種既往治療（更昔洛韋、缬更昔洛韋、西多福韋或膦甲酸鈉）難治（伴或不伴基因型耐藥）的成人患者，讓我們通過關鍵研究看馬立巴韋帶來哪些變化。
劑量探索研究[6]
II期研究是一項多中心、随機、雙盲的劑量範圍探索研究，在HSCT和SOT後難治性CMV感染患者中評估了不同劑量馬立巴韋（400、800和1200mg bid）治療24周的療效及安全性。
2/3的患者在治療6周内達到CMV病毒血症轉陰。研究中未觀察到馬立巴韋劑量相關的骨髓抑制作用，19例報告發生腎損傷的患者中有18例患者基線時即患有腎髒疾病史或肌酐升高。結果支援馬立巴韋長達24周使用的安全性及耐受性。
圖1. II期劑量探索研究的療效資料
SOLSTICE研究[7]
SOLSTICE研究是一項針對HSCT和SOT後難治性CMV感染/疾病患者的Ⅲ期、多中心、随機、開放标簽、陽性藥物對照研究，患者接受馬立巴韋或正常抗病毒（IAT：更昔洛韋、缬更昔洛韋、膦甲酸鈉或西多福韋的一種或聯合治療）治療8周後随訪至20周。主要終點為第8周時病毒清除率，關鍵次要終點為第8周時病毒血症轉陰和症狀控制并維持至第16周。
與正常抗病毒藥物相比，第8周時馬立巴韋組有更多患者達到CMV病毒血症轉陰（55.7% vs 23.9%；P<0.001），且停藥後繼續随訪至16周時仍維持病毒血症轉陰和症狀控制的患者比例更高（18.7% vs 10.3%；P=0.01）。主要終點與關鍵次要終點結果如圖2所示。
圖2. 主要終點與關鍵次要終點結果
相較正常抗病毒治療，馬立巴韋組CMV病毒血症轉陰的中位時間縮短5天（22天 vs 27天，P=0.04）。第8周後，在達到主要終點的受試者中，馬立巴韋組 (26.0%) 的感染複發率低于 IAT (35.7%)組。
圖3. 探索性終點
相較正常抗病毒治療，馬立巴韋組患者發生骨髓抑制及腎毒性風險更低。馬立巴韋組無因治療相關的中性粒細胞減少症或急性腎損傷導緻停藥的病例；而正常治療組（IAT組）19.6%的患者因治療相關的中性粒細胞減少症停用缬更昔洛韋/更昔洛韋，12.8%的患者因治療相關的急性腎損傷停用膦甲酸鈉。
味覺障礙是馬立巴韋組中最常見的不良反應（37.2%），大部分輕微且為一過性，僅0.9%患者因味覺障礙而停藥。
圖4. 研究中骨髓及腎髒毒性
長期臨床結局[8]
SOLSTICE研究随訪時間僅持續至第20周，為進一步探究馬立巴韋的長期臨床結局，一項多國、觀察性、病例回顧性研究對SOLSTICE中馬立巴韋組的109例移植後難治性CMV感染移植受者随訪至52 周（SOLSTICE 試驗期：20 周；病曆随訪期：32 周），患者總死亡率為15.6% (17/109)，低于接受傳統抗CMV治療的類似人群中報道的估計值（HSCT: 33.3-83%；SOT: 17-40%）；且病例回顧期間沒有發生新的移植物失功或需要再次移植，結果表明馬立巴韋相較于正常治療的獲益可持續至開始馬立巴韋治療後至少52周。
醫療資源利用情況[9]
與未感染的患者相比，移植受者的CMV感染與較高的住院相關費用和住院天數增加有關，并且多次抗病毒治療會進一步增加費用。進一步對SOLSTICE試驗中患者的醫療資源利用（HRU）情況進行探索性分析，評估入院資料，包括按治療組劃分的住院情況和住院時間（LOS）。研究發現，與IAT治療相比，接受馬立巴韋治療的患者住院率降低了34.8%，住院時間（天/人/年）降低了53.8%。
專家點評
HSCT後難治性CMV感染會增加多種不良事件的風險，導緻患者CMV終末器官疾病的風險增加，病死率升高，給患者的生存和生活品質都帶來了極大的挑戰。目前用于治療難治性CMV的藥物選擇有限，通常臨床上采取換用既往未使用過的抗CMV藥物或者聯合治療，但是即便聯合用藥也未能明顯改善臨床獲益，反而可能會增加治療限制性毒性，難治性CMV治療仍缺乏可靠、有效并安全的療法，是以，迫切需要創新機制、更有效、治療限制性毒性風險更低的治療方案。
馬立巴韋目前已獲批用于移植後難治性CMV感染的治療，是一種具有創新機制的藥物。多項研究顯示馬立巴韋對移植後難治性CMV感染療效良好且骨髓及腎髒不良反應發生率低于正常抗病毒治療，可明顯降低醫療負擔。此外，馬立巴韋為口服片劑，可将移植後難治性CMV的治療轉移到門診，增加治療便利性。目前研究已顯示出該藥物對移植後難治性CMV感染的治療優勢，相信馬立巴韋将惠及更多患者。
總之，管理allo-HSCT後難治性CMV感染需要綜合考慮多種因素，最大程度地提高治療成功的機會，同時最小化患者的不良反應風險。
陳峰 教授
- 蘇州大學附一院血液科：主任醫師，醫學博士，博士生導師
- 專業方向：造血幹細胞移植、移植後并發症診療
- «中華血液學雜志»：通訊編委
- 江蘇省血液學分會/移植與免疫治療學組：副組長
- 江蘇省研究型醫院學會/ 移植與免疫治療分會：副主委
參考文獻
1. Haidar, G., M. Boeckh, and N. Singh, Cytomegalovirus Infection in Solid Organ and Hematopoietic Cell Transplantation: State of the Evidence. J Infect Dis, 2020. 221(Suppl 1): p. S23-S31.
2. 中華醫學會血液學分會幹細胞應用學組. 異基因造血幹細胞移植患者巨細胞病毒感染管理中國專家共識（2022年版） [J] . 中華血液學雜志, 2022, 43(8) :617-623.
3. Avery RK, et al. Outcomes in Transplant Recipients Treated With Foscarnet for Ganciclovir-Resistant or Refractory Cytomegalovirus Infection. Transplantation. 2016;100(10):e74-e80.
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8. Bassel, M., et al., Retrospective chart review of transplant recipients with cytomegalovirus infection who received maribavir in the Phase 3 SOLSTICE trial: Data at 52 weeks post-maribavir treatment initiation. Antivir Ther, 2023. 28(5): p. 13596535231195431.
9. Hirji, I., et al., Healthcare resource utilization of maribavir versus investigator-assigned therapy in transplant recipients with cytomegalovirus infection refractory (with or without genotypic resistance) to prior treatment: Exploratory analysis of the Phase 3 SOLSTICE trial. Transpl Infect Dis, 2023. 25(3): p. e14064.
審批編号：VV-MEDMAT-99807
審批時間：2024年1月
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