结石论坛（第32期）:非钙结石的管理

一、 尿酸结石

尿酸结石形成的决定因素是尿量、尿酸水平和尿pH。虽然尿量减少使形成结石的盐的饱和度，是所有结石形成的前提条件。但其很少作为尿酸结石形成的唯一风险因子。高草酸尿症促进尿酸结石形成，但是很少在特发性尿酸结石患者中发现。相反，酸性尿是特发性尿酸结石的首要特征。在酸性尿中，尿酸主要以微溶和不溶的形式存在，这导致尿酸结晶，随后尿酸结石或是钙结石形成。

多数尿酸结石患者的低尿pH的病因仍不清楚，虽然酸性尿的继发原因如慢性腹泻、大强度运动、或是过量使用动物蛋白（导致酸负荷）可能导致尿酸结石形成。目前认为不正常的酸性尿的病理生理机理是：体内生成过多的尿酸或是肾小管产氨或是泌氨障碍引起尿液的酸化。而胰岛素抵抗可能是低尿PH和尿酸结石形成之间的“桥梁”；因为研究发现低尿PH直接与葡萄糖处理率有关，而后者用于诊断胰岛素抵抗。

(一)饮食疗法

尿酸结石的治疗旨在纠正结石形成的相关病理生理因子。饮食疗法包括增加液体摄入、减少动物蛋白的摄入。我们建议所有结石患者都采用饮食疗法，从而减少尿液中尿酸饱和度。该疗法的目标是患者至少每天有2升尿，每天摄入的动物蛋白控制在6-8盎司。

(二)高尿酸症的药物治疗

别嘌呤醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，抑制次黄嘌呤转化为黄嘌呤，阻止后者转化为尿酸。目前该药物用来纠正高尿酸症。别嘌呤醇用来治疗持续性高尿酸症患者，而饮食疗法通过限制嘌呤的摄入来治疗遗传性或是骨髓增生性疾病患者和化疗后肿瘤消退的患者。别嘌呤醇的治疗剂量为300mg/d,该剂量下患者一般能耐受。然而一旦出现皮疹或是肝酶升高应立即停药。几种新研制的药物被认为有很好的降低血尿酸的作用。Febuxostat是非嘌呤的黄嘌呤氧化酶抑制剂，被用于治疗患有高尿酸症的痛风患者。其治疗剂量是80或120mg/d,且其在降低血尿酸和减少痛风发作方面的疗效较别嘌呤醇更好。另一黄嘌呤氧化酶抑制剂-Y700，其降低血尿酸水平的疗效优于别嘌呤醇。Febuxostat和Y700是经肝代谢的，所以可用于肾功能不全的患者。目前两药尚未被PDA批准，且尚未有研究证实它们预防尿酸结石的能力。Rasburicase拉布立酶是重组尿酸酶，它能将不溶的尿酸转化为溶解度更高的尿囊素，且在高分化肿瘤患者中其将血尿酸水平的能力较别嘌呤醇更高；但由于其高免疫源性且必须静脉给药限制了他的使用。

(三)碱化尿液

枸橼酸钾或钠碱（枸橼酸钠或者碳酸氢钠）能纠正酸化的尿液，使尿PH上升，此时部分结石甚至能部分溶解。枸橼酸钾还能降低尿钙排泄，从而降低钙结石形成的风险，因为低尿PH也是钙结石形成的风险因子之一。然而，肾脏功能不全的或者不能耐受枸橼酸钾的患者，枸橼酸钠或是碳酸氢钠可作为有效的替代治疗，但同时增加了钠负荷，这导致尿钙排泄增加。

目前，仍无前瞻性的随机的临床试验来评估碱化尿液的药物在预防或溶解尿酸结石的作用，但是有两例评估评估碱化尿液治疗在预防尿酸结石复发方面作用的研究，分别是有Par和Rodman主持的。Pak和其同事给予18位患者（6位尿酸结石患者和12位由尿酸和钙盐组成的混合结石患者）30-80mg/d的枸橼酸钾，平均用药时间为2.78年；发现尿平均PH从5.3上升到6.19，且尿中不溶尿酸的水平明显下降，平均结石形成率从1.2个/人/年降至0.1个/人/年，缓解率达94%。Rodman对17位尿酸结石患者或是因结石而反复肾绞痛者进行了研究，其隔天给予患者钾碱（枸橼酸钾或碳酸氢钾），平均治疗时间为2.5年。患者通过短范围的PH试纸监测尿PH，发现平均尿PH为6.8，且试验过程中无结石复发。

碱化尿液治疗的目标是使尿PH在6.0和7.0之间；因为尿PH＞6.1时，不溶解的尿酸结石大量减少；当尿PH低于7.0时，可减少磷酸钙结石的发生。一般推荐碱的起始剂量为20-40mEq/d，分2-3次服用。而乙酰唑胺—一种碳酸酐酶抑制剂，其疗效较枸橼酸钾和枸橼酸钠查，虽能提高尿PH，但同时其诱导代谢酸中毒，使尿枸橼酸下降。枸橼酸钾和钠碱一般能较好耐受，其首要副作用为肠道反应包括恶心、胃胀和/或腹泻。餐后服药可能减轻症状。枸橼酸钾很少会至高钾血症，但在肾功能不全时易发生；因此，肾功能不全是枸橼酸钾的禁忌症。

二、胱氨酸症

胱氨酸是二元氨基酸，是由两个半胱氨酸通过二硫键连接而成。且胱氨酸的溶解度较半胱氨酸更低，这导致了胱氨酸或胱氨酸结石的相关临床特征。胱氨酸的结石与尿中胱氨酸饱和度水平直接相关。而胱氨酸饱和度是由胱氨酸溶解度、尿中胱氨酸排泄量和尿流速决定，后两者决定了尿胱氨酸浓度。因此，药物治疗减少结石形成的关键在降低尿胱氨酸或增加胱氨酸溶解度。

（一） 饮食疗法

1．液体摄入量

胱氨酸患者需要常规增加液体摄入量，保持高的尿流速，从而降低尿胱氨酸的饱和度。而所需的尿流速水平依赖于尿胱氨酸的排泄量，但一般情况下患者的尿量至少要有3升/天。同时建议患者每晚至少醒一次来排尿和饮水。

2．钠摄入量

氨基酸能被肾小球自由滤过，随后在近段肾小管被重吸收。近段肾小管还重吸收钠和水，为重吸收胱氨酸提供能量和化学驱动力。高钠饮食摄入能增加尿胱氨酸排泄，而低钠饮食会致尿量轻微下降，近段小管吸收钠增加，从而使尿胱氨酸重吸收增加减少其排泄。相关研究列于表19。

3．蛋白摄入量

胱氨酸是非必须氨基酸，它能从食物中获取或是通过在体内从蛋氨酸获取硫来形成。尿胱氨酸排泄量和蛋白摄入量有关，通过尿素氮排泄量来判断。因此，限制蛋白摄入可以有效地治疗胱氨酸尿。目前仅有Rodman等研究了低蛋白饮食在胱氨酸尿症患者中的作用。Rodman等让7未患者先后食用低蛋白饮食（平均每天50g）和高蛋白饮食（平均每天140g）各5天，发现食用低蛋白饮食时尿胱氨酸排泄量下降了20%，但是长时间使用低蛋白饮食的疗效和安全性尚未确定，仍需进一步研究。该试验中尽管两种饮食的蛋白量差别很大，但是尿胱氨酸排泄量仅是中度下降。如果患者存在含硫氨基酸代谢缺陷，缺乏必需氨基酸蛋氨酸会导致营养不良。目前建议患者食用正常量的蛋白，避免过量使用，而不是让患者食用低蛋白饮食。避免高蛋白饮食还能降低饮食的酸负荷，从而增加尿PH和胱氨酸溶解度。

表 在胱氨酸尿患者人群中枸橼酸钠对胱氨酸排泄量的作用

研究者	n	高钠饮食的尿钠和尿胱氨酸(mmol/gCr)	低钠饮食的尿钠和尿胱氨酸(mmol/gCr)	P值	注释
Norman	5	Na 122±8 Cys 1.6±0.3	Na 76±9 Cys 1.0±0.3	Na＜0.001 Cys＜0.05
Peces	3	Na 227±36mmol/d Cys 1.7±0.3	Na 51±11mmol/d Cys 0.7±0.3	Na＜0.01 Cys＜0.02
Lindell	13	Na129±48 Cys2.3±0.7	Na 37±16 Cys 1.7±0.7	Na＜0.001 Cys＜0.05	13位中7位同时接受治尔乐药片100
Rodriguez	5	Na 6.0±2.1mmol/kg/d Cys 19±7 mmol/kg/d	Na1.5±0.5 mmol/kg/d Cys 1.0±0.2 mmol/kg/d	Na 0.03 Cys 0.02	患者为6-10岁的儿童

(二)药物治疗

1．碱化尿液

尿PH是调节胱氨酸溶解度的重要因素之一。但只有通过大量且频繁的使用碱来碱化尿液来将尿液PH升至7-7.5时，胱氨酸溶解度才会明显增加。另外，药物的疗效也是因人而异，因此确定患者的个体使用剂量比较困难。如果可能，应直接测定尿胱氨酸的饱和度而不是反复单一的测定尿PH和胱氨酸溶解度。钠盐和钾盐已被广泛用于增加尿PH。钠盐因高钠饮食增加尿胱氨酸的排泄量，因此其疗效较枸橼酸钾差，除非患者由于泌钾障碍而患有高钾血症。Fjellstedt等发现枸橼酸钾和碳酸氢钠碱化尿液的能力相当；同时发现硫普罗宁能治疗尿钠排泄量和尿胱氨酸排泄量。

硫普罗宁、D-青霉胺和卡托普利均为巯基化合物。当与胱氨酸在同一溶液中时，发生二硫化物的交换反应，形成药物-胱氨酸复合物。而三种药物和胱氨酸形成的复合物溶解度明显高于胱氨酸，有效地增加了胱氨酸的溶解度。在体外和临床研究中，采用该类药物治疗后尿中胱氨酸饱和度下降。关于治尔乐药片100和D-青霉胺的研究最广泛，但其中没有随机临床研究。这些研究通过比较治疗前和治疗后的结石形成率，发现该类药物能减少胱氨酸结石产生。但由于该类药物的明显的副作用，限制了它们治疗无法通过高液体摄入量、饮食调节和碱化尿液来控制结石的患者。该类药物普遍的副作用包括恶心、皮疹、肥胖、发热和蛋白尿。且副作用具有剂量相关性。治尔乐药片100的副作用轻于D-青霉胺。

目前认为卡托普利是一个很有潜力的药物。一些非对照研究表明卡托普利能降低患者的结石复发率。但是卡托普利同时增加这些患者的尿尿酸排泄量。卡托普利的耐受性较前两种药物好，因为其使用剂量较低，仅为150mg/天（0.7mmol/天），而前两种药物的剂量高达1000-2000mg/天（6-12mmol/天）。然而，卡托普利的低剂量使已提出的药物的作用机理和它预防结石定的疗效受到质疑。若服用卡托普利0.7mmol/天，约70%被吸收，仅有0.5mmol/天的卡托普利从尿液中排除，根本不足以溶解多数患者尿中的胱氨酸。相反，有3-6mmol的治尔乐药片100和D-青霉胺经尿排泄。若卡托普利能减少胱氨酸结石形成，那就可以推断卡托普利与胱氨酸通过其它机理形成复合物。除非有进一步研究证明，否则卡托普利不作为巯基化合物药物中的首选，除非患者同时患有高血压。半胱胺和二巯基琥珀酸也是巯基化合物药物，可能对胱氨酸尿有治疗作用，但是尚无研究能证实。

三、感染性结石

感染性结石是由磷酸铵镁独自构成或者与碳酸钙磷灰石混合而成。它是因为产尿素酶的微生物引起的尿路感染引发的。因为该微生物产生的尿素酶能增加提高尿氨水平，提高尿PH。在碱性环境中，磷酸盐的溶解度下降，导致磷酸铵镁和碳酸钙磷灰石在尿中的高饱和度增加。

感染性结石的首选治疗是外科治疗。一旦感染控制，几乎能完全清除集合管系统中的结石。这对复发感染结石的患者，治疗的同时采用多种的预防措施来减少尿饱和度；这些措施包括增加尿量、限制尿素酶底物、通过降低尿PH来增加溶解度和长期使用抗生素来杀灭病原微生物。

（一）饮食疗法

早期是采用低钙、低磷和高液体摄入的饮食疗法，同时给予磷酸铝凝胶 和雌激素来治疗感染性结石；该疗法获得了一定的成功。然而铝和磷酸在肠道中结合会引起一系列副反应，包括便秘、食欲减退、昏睡、骨痛和高钙尿症。虽然饮食疗法限制了磷和镁的补充剂或食物的摄入，但是该方法仍缺乏证据支持（仅有2-3级证据支持）。

二、酸化尿液

感染性结石仅在碱性尿液环境中形成（PH＞7.2），酸化尿液已被用于预防感染性结石。但抗坏血酸和氯化铵均不能是尿PH降低。而左旋蛋氨酸有酸化尿液的作用；左旋蛋氨酸经口服后在肝脏代谢为硫酸盐和氢离子，从而酸化尿液；短期的代谢研究证实单次服口服1500mg左旋蛋氨酸能使尿PH下降至6.0-6.2；另一项长期临床试验研究了口服该药的19位感染性结石患者，发现该患者人群平均尿PH从7.5降至5.5；在该试验随后的10年随访过程中，仅有10%的患者发生结石复发。但目前尚无随机临床试验直接比较左旋蛋氨酸与安慰剂或不治疗之间的疗效的差别。

患有任何病因引起的代谢性酸中毒的患者禁止采用酸化尿液疗法。另外，该疗法还可能导致骨骼脱矿质作用。因此，该疗法目前尚未被广泛应用。

三、抗生素

长期抗生素治疗已被建议用来消除感染、去除产尿素酶的微生物，从而预防鸟粪石。只是目前尚无评估长期抗生素预防鸟粪石作用的随机临床试验。然而一些回顾性研究认为低结石复发率是因为外科治疗后解释和感染都消除了。Beck和Riehle给予SWL治疗后的患者3个月的敏感抗生素治疗，在平均27个月随访过程中发现9个有直径＞mm的残石的肾脏中的78%有新结石形成，而 20个无石的肾脏中的20%形成新结石；另外SWL治疗后的无石患者仅有1位感染复发，而17位SWL治疗后仍存在固定或是有活性的残石的患者中47%的患者感染复发。该试验强调外科治疗后的无石状态是降低结石和感染复发的关键，与长期抗生素治疗同样重要。

虽然无一级证据支持长期抗生素预防结石复发的作用，但是3级证据的支持足以建议在外科治疗后采用长期敏感抗生素治疗来维持尿液的无菌状态和预防结石、感染的复发。所选抗生素最好在外科取石过程中直接作用于病原微生物，因为术前的尿培养结果发现与从结石中分离的病原微生物不符。

四、尿素酶抑制剂

唯一已有随机临床试验证实的有预防感染性结石作用的药物是尿素酶抑制剂。尿素酶催化尿素分解是人类鸟粪石形成的必要条件。因此抑制尿素酶能消除鸟粪石的形成因子。虽然目前有充足的临床和经验性证据证实尿素酶抑制剂的作用如乙酰氧肟酸，但是该药的副反应的高发限制了该药在临床上的使用。

氧肟酸的分子结构与尿素类似，因此能在低浓度下特异性抑制尿素酶。目前，仅有两种尿素酶抑制剂被FDA批准上市，分别是乙酰氧肟酸（AHA）和羟基尿。虽然羟基尿是不可逆的尿素酶抑制剂，但是在体外实验中发现其抑制尿素酶的作用低于AHA。另外，羟基尿能被尿素酶分解，释放氨，而AHA不是尿素酶的底物。目前AHA是被使用最广泛、研究最透彻的的尿素酶抑制剂。使用AHA后，尿PH和氨水平明显下降，并能促进结石溶解。而且有3个随机临床试验证实其延缓结石生长的作用。然而，由于其低的吸收率，以及其超过22%的副反应发生率（3个试验的副反应发生率从22到62%不等）。

采用AHA治疗进行性的复发感染结石的患者的试验中，试验中起始剂量为250mg，每日两次。而肾功能不全（血肌酐放＞2mg/dL）的患者禁止使用AHA,因为在该群患者中，该药的尿中浓度达不到治疗所需浓度，同时该药还有肾毒性。同样该药禁止用于孕妇，因为其的致畸作用。当患者有一个功能不全且有结石的肾脏，而另一个正常时，该种情况是AHA使用的相对禁忌症，因为AHA在正常肾脏中能达到治疗浓度，而在患侧肾脏中却达不到。

虽然支持采用AHA预防鸟粪石的证据可信度很高（1b级），但是其副反应的高发限制了其的广泛应用。

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