大象不易患癌的秘密

癌症是哺乳动物生命过程中所面临的重大健康威胁之一。据法国国际癌症研究机构2021年公布的统计数据显示，全球每年癌症新增病例接近2000万，癌症死亡人数达1000万。全球每五个人就有一人在一生中可能罹患癌症，相对而言，大象癌症发病率却非常低。如果找出大象不易患癌的原因，或许能为人类癌症预防和治疗提供有益借鉴。

大象很少得癌症

尽管暴露于有毒化合物、吸烟、空气污染、熬夜、衰老等多种因素都可能引发癌症，但是所有癌症本质上都源自动物DNA的随机突变，特别是与肿瘤发生相关基因的随机突变。当然，肿瘤细胞并非一次或几次的DNA随机突变就会形成，而是需要DNA随机突变的持续积累，才能导致细胞癌化，即细胞生长和增殖不受机体控制。当一个人从受精卵到成年时，他们的DNA将被复制大约30万亿次，每一次复制都可能导致致癌突变。

理论上，不同哺乳动物的癌症发生率与它们的体型大小有关，因为动物的体型越大，机体的细胞总数量可能越多，细胞分裂次数也就越多，致癌的DNA随机突变次数同样也会增多。那么是不是体型越大的动物癌症发病率就会越高呢？比如作为陆地上最大的动物，大象的癌症发病率是不是应该比小鼠、人类等其他哺乳动物的要高呢？答案是否定的。这就是著名的皮托悖论。

非洲象在湖边行走。大象体重约为人类40倍，寿命与人类相近，其终生癌症发病率仅约为3%。视觉中国|图

皮托悖论是英国流行病学家理查德·皮托（Richard Peto）在20世纪70年代提出的。皮托教授在开展癌症的流行病学研究时观察到，尽管老鼠的细胞比人类少约1000倍，寿命比人类短30倍，但它们的致癌风险并没有明显不同，也就是说，不同物种动物的癌症发病率与它们的相对体型或寿命之间几乎没有关系。皮托推测，可能存在一种内在的生物机制，可以保护细胞在老化和扩张时免受癌症的侵害。

大象体重是人类的40倍，寿命与人类相近，其终生癌症发病率仅约为3%，死亡率也不到5%，而人类癌症死亡率可高达25%以上，小鼠死亡率甚至可达50%-90%。为什么体型庞大的大象癌症发病率和死亡率如此低呢？很多生物学家对这一问题感兴趣，决定一探究竟，而率先揭晓答案的却是一位儿科肿瘤学家。

原来有秘密武器

来自美国犹他大学的约书亚·谢夫曼（Joshua Schiffman）博士本职工作是儿科肿瘤学家，一直致力于儿童肿瘤机理研究和药物开发。一次偶然的机会，他在一次讲座中首次听到了皮托悖论，那位做讲座的科学家还介绍说，他曾在大象基因组中发现了一个名为P53的基因存在多个拷贝。

这引起了谢夫曼的极大兴趣。作为肿瘤学家，谢夫曼对P53基因非常熟悉。P53基因是一个著名的抑癌基因，几乎存在于所有哺乳动物基因组中，但人类基因组中只存在一个P53拷贝。

动物体内与癌症发生相关的基因主要分为两类，一类是原癌基因，另一类是抑癌基因。这两类基因原本都是正常基因，原癌基因的表达产物一般起到促进细胞生长和增殖的作用，而抑癌基因的表达产物则会抑制细胞生长，以防止细胞过快生长，有的抑癌基因还负责将“生病”“衰老”或其他“不正常”的细胞杀死，让这些有问题的细胞原地“自爆”——细胞凋亡。因此，受到不利环境的刺激，原癌基因或抑癌基因都有可能发生突变，从而可能导致细胞生长和增殖不受控制，无限分裂下去，肿瘤细胞越来越多，最终导致癌症发生。

P53基因正是与人类癌症发生相关的最重要抑癌基因之一。不过，最早人们误以为它是一个原癌基因，因为科学家在一半以上的肿瘤细胞中均能检测到与之对应的P53蛋白。随着研究的深入，科学家发现这个P53基因在所有哺乳动物的细胞中都存在，只是肿瘤细胞的P53基因序列与正常细胞存在差别。也就是说，肿瘤细胞的P53基因发生了突变，无法发挥其正常功能，导致本身需要“自爆”的肿瘤细胞不受控制，癌症也随之而来。研究显示，遗传P53基因致癌突变的儿童会患上多种儿童癌症，其终生患癌症的风险男性为73%，女性为近100%。

谢夫曼团队研究了36种不同的哺乳动物基因组，结果发现跟人类一样，大多数哺乳动物细胞基因组中的P53基因其实也都是独一份，但是非洲象基因组中的P53基因拷贝数竟然多达20个，亚洲象基因组也有15-20个拷贝的P53基因。当然，这些P53基因并非完全一样，其中只有一个具有完整的结构和功能，其他则略有不同，为正常P53基因的缩减版，也能表达结构上有所残缺的P53蛋白类似物，并能行使P53蛋白的全部或部分生理功能。

与此同时，美国芝加哥大学的进化遗传学家文森特·林奇（Vincent Lynch）教授团队也从进化角度对大象P53基因进行深入研究，他们对61种不同哺乳动物基因组进行了比较，发现大多数动物只有一个P53基因的正常拷贝，有少数动物含有几个P53基因拷贝，而长鼻目动物则含有10个以上的P53基因拷贝。在长鼻目动物中，除了非洲象和亚洲象存在多拷贝P53基因之外，已灭绝的长毛猛犸象和哥伦比亚猛犸象的P53基因也有约14个拷贝，因此研究人员推测P53基因多拷贝是在距今6500万-2500万年前形成的。这一时期长鼻目动物正好向大型化方向演化，P53基因多拷贝能有效降低大体型长鼻目动物的癌症患病率，使得大象既能长成庞然大物，又能健康长寿，因此多拷贝P53基因可能在大象等长鼻目动物进化过程中扮演重要角色。

如何发挥威力

那么，P53基因多拷贝是如何让大象避免患上癌症呢？

首先我们看看P53基因表达产物——P53蛋白的正常功能。P53蛋白又被称为“基因组的守卫者”，其主要功能是维持DNA的完整性。当细胞受到不利环境压力并导致DNA损伤时，它们要么尝试自我修复，要么经历细胞凋亡。一旦DNA在复制过程出现一些可能导致细胞癌化的错误，而且这些错误没有得到及时修复或无法修复，P53蛋白就会通过一系列复杂的途径启动细胞凋亡程序，让这些潜在肿瘤细胞“自爆”。有了正常功能的P53蛋白的保护，肿瘤细胞出现的概率将大幅降低，从而可抑制肿瘤的发生，因此P53基因真实身份应为抑癌基因。与此同时，P53基因还在机体发育、衰老、细胞分化等方面发挥重要功能。

为了验证P53基因多拷贝的作用，谢夫曼团队对大象细胞和人类细胞进行对比试验，让这些细胞都经历电离辐射（损伤细胞的DNA）后，他们发现大象细胞的凋亡率要显著高于人类细胞，显示P53基因多拷贝对应更多的P53蛋白，后者加速了大象细胞的凋亡。同时，林奇教授团队利用转基因小鼠模型也证实，过量表达这些P53基因多拷贝，的确能显著增强大象细胞对DNA损伤的敏感性，并更容易诱导细胞凋亡。后来，谢夫曼团队和林奇团队还分别发现，一些P53基因缩减拷贝虽然表达的蛋白质比正常P53蛋白在结构上有所欠缺，但是也具有促进细胞凋亡的活性。

一项2022年发表的研究进一步分析了P53基因多拷贝如何帮助大象避免癌症。研究人员认为一个途径是P53基因多拷贝可以抵消正常P53基因发生致癌突变的风险，另一个途径是P53基因多拷贝虽然都是正常P53基因的不同拷贝，它们所表达出来的蛋白产物也有所差异，但可从多种不同途径对DNA损伤做出反应，从而提高DNA修复效率以及那些无法修复细胞的凋亡效率。

因此，我们可以这么理解，正因为大象基因组拥有多拷贝P53基因，所谓“人多力量大”，大象细胞就有了更多P53蛋白的监测保护。一旦大象细胞在DNA复制过程中出现无法修复的错误，这些P53蛋白就会立刻响应，迅速启动细胞凋亡程序，让那些出了问题的细胞统统“自爆”，将新生的肿瘤细胞扼杀在萌芽状态，这样可极大降低肿瘤发生的概率。

大象多拷贝P53基因对人类癌症治疗会有帮助吗？这也正是儿科肿瘤学家约书亚·谢夫曼关心的问题。为此，谢夫曼还创立了一个生物医药公司，计划将多拷贝P53基因所产生的大象P53蛋白用于人类癌症治疗。目前临床前试验显示这一候选新药具有开发成治疗人类癌症新药的前景，但是还需要更多临床试验加以验证。

南方周末特约撰稿 汤波

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