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Sydén, F., Baard, J., Bultitude, M. et al. Consultation on UTUC II Stockholm 2022: diagnostics, prognostication, and follow-up—where are we today?. World J Urol 41, 3395–3403 (2023). https://doi.org/10.1007/s00345-023-04530-9
尿路上皮癌是发达国家的第六大常见癌症，其中肾盂或输尿管的上尿路上皮癌相对罕见，占UC的5%-10%。在西方国家，这种癌症的估计发病率是2/100,000。女性与男性的发病比例为1:2。诊断时，1.6%的患者有同步双侧UTUC，而2%-6%的患者后来会发展为对侧UTUC。UTUC发生的危险因素包括吸烟、马兜铃酸摄入等环境因素，以及Lynch综合征等遗传因素。根据EAU指南，根据当前知识，UTUC被分为低风险和高风险UTUC。在低危人群中，推荐保留器官的治疗，而根治性肾输尿管切除术是器官局限性高危UTUC的首选治疗。
AUA指南将UTUC根据肿瘤等级分为两个术前临床风险类别：低风险或高风险UTUC，并根据其他变量如影像学表现、单灶或多灶、下尿路受累等分为有利或不利，并根据风险分类提出有关消融治疗和全身治疗的建议。保留器官的治疗必须有明确的目标，包括选择性治疗、相对治疗、强制治疗或姑息治疗。对于姑息性器官保留治疗，适应证可能是实现局部疾病控制或在患者肾功能仍保留的情况下指导可能需要哪些全身治疗。与膀胱溃疡性UC患者相比，UTUC患者的5年疾病特异性生存率相对较低，因为约60%的患者在诊断时患有浸润性癌，约9%的患者有转移。
由于UTUC很少见且缺乏前瞻性随机对照研究，EAU指南中的建议存在局限性。2022年斯德哥尔摩UTUC II磋商的目的是召集该领域的临床专家和科学家讨论当前指南，分享有关诊断、预后和随访方案的最新知识。根据已发表的文献和专家们自己的经验和意见，通过会议的介绍和讨论达成了共识。
诊断性检查
准确的诊断性检查对于优化风险分层和最大限度地减少 UTUC 患者的次优或过度治疗非常重要。在诊断性病情检查中，包括皮质髓期在内的多期CTU是诊断和分期的推荐影像学检查方式[11]。推荐进行尿道膀胱镜检查和细胞学检查，以排除膀胱并发溃疡性结肠炎，17%的膀胱溃疡性结肠炎在诊断时存在溃疡性结肠炎[12]。尽管膀胱和尿道未发现，但细胞学检查（尿液或尿道膀胱镜检查）中发现恶性细胞可能提示 UTUC。如果 CTU 成像和排出尿液或膀胱的细胞学检查不足以明确诊断和风险组分类，EAU 指南和 AUA 指南建议进行诊断性输尿管肾上腺素检查 （URS），此时可以进行活检并收集局灶性 barbotage 样本进行细胞学分析。然而，使用URS进行诊断不应延迟进行RNU的时间，建议在诊断后最多12周内进行RNU，这当然取决于诊断时癌症疾病的进展程度[13,14]。 对于排尿细胞学检查中无歧义的高级别 （HG） 恶性细胞且无根治性手术禁忌证的患者，患者应直接接受 RNU 治疗，无需事先进行 URS 活检。
2022 年斯德哥尔摩 UTUC II 磋商会上达成的共识：如果 CTU 和细胞学成像不足以明确诊断或风险分类，则应进行诊断性 URS。
放射学检查
除非肿瘤晚期，否则使用 CTU 评估 UTUC 的侵袭性可能具有挑战性。然而，对于分期，CTU 提供有关淋巴结受累和远处转移的信息。在上尿路，CTU检测UTUC的灵敏度为89%;然而，对于较小的病灶，敏感性较低，对于小于40mm的病灶，敏感性降至3%[15]。在进行 CTU 时，使用多相 CTU（三相或四相）很重要，因为发现肿瘤病变的最佳阶段是皮质髓质期和尿路上皮期，如图所示。1 [16， 17].CTU的缺点是它不能给出病理诊断，涉及电离辐射，并且需要静脉注射与潜在的副作用（例如过敏反应或急性肾损伤）进行对比。在CTU有禁忌证的情况下，尽管敏感性较低，为75%，但仍需进行MR尿路造影[18,19]。 已经测试了提高MR尿路造影敏感性的检查技术，包括用于计算表观扩散系数（epi-diffusion coefficient， ADC）参数的弥散加权序列[20]。用于检测膀胱 UC 的前列腺癌 PI-RADS 方案已转换为 VI-RADS 方案，但尚未针对 UTUC 进行验证。使用正电子发射断层扫描联合计算机断层扫描（computed tomography， PET-CT）进行淋巴结分期仍在评估中，但对UTUC的未来诊断前景有希望，因为一项系统评价报道了该片对淋巴结分期的敏感性为82%-95%，特异性为84-91%[21,22]。
图1
一名 79 岁男性，右侧腰部疼痛。无其他症状。以前吸烟者。进行分体推注 CT 扫描。在盆腔输尿管交界处 （PUJ） 发现钙化，患者被诊断为肾结石。分体推注 CT 扫描具有天然期，然后以两种剂量给予造影剂，因此同时存在静脉期和排泄期，这不是发现尿路上皮肿瘤的最佳方法。2个月后，患者被转诊至泌尿科，并进行了多期CTU。a 分裂的团块冠状动脉视图。在PUJ中可以看到钙化。b 劈裂推注矢状面视图。可以看到钙化;然而，它的形状像蛋壳。c 多相CTU，矢状面视图。在钙化周围可以看到对比负荷组织肿块。URS显示肿瘤表面钙化
全尺寸图像
在 2022 年斯德哥尔摩 UTUC II 磋商会上达成的共识：如果没有禁忌证，诊断检查应包括多期 CTU，包括皮质髓质期。
输尿管肾镜检查，URS
诊断性URS提供有关肿瘤特征的信息，如定位、大小、结构和病灶性，并能够收集样本用于细胞学和组织病理学[23,24]。Golan等人的一项回顾性研究显示，24%的CTU疑似恶性表现患者在诊断性URS方面表现为良性，因此，如果不进行URS治疗，则有过度使用RNU治疗的风险[25]。另一项研究显示，诊断性URS后RNU发生率从89%下降到69%，RNU后错误诊断率从15.5%下降到2.1%[26]。Scotland等人的一项回顾性研究显示，URS的并发症发生率为7.1%，包括尿路感染、脓毒症和输尿管狭窄[27]。另一项综述纳入了38项研究，涉及1100多例患者，并报告了UTUC患者URS的并发症，结果显示输尿管狭窄是主要并发症，高达27%，且与患者接受的手术次数相关[28]。当加入卡介苗或丝裂霉素C辅助治疗时，观察到出血、感染和发热是最常见的并发症。严重和致死性并发症很少见[28]。
采用数字技术的输尿管软镜的发展改善了诊断和治疗URS。由于输尿管又窄又长，器械的尺寸必须能够完全进入整个泌尿道系统，但仍然能够捕获数字图像和增强技术[29]。URS的诊断和肿瘤可视化技术包括窄带成像（NBI）、Storz专业成像增强系统（SPIES/Image1-S）和光动力诊断（PDD）[30]。然而，来自CROES-UTUC登记处的数据显示，这些技术的影响尚不清楚[31]。其他获取肿瘤分级和分期实时信息的方法包括光学相干断层扫描（optical coherence tomography， OCT）、共聚焦激光内显微镜（confocal laser endomicroscopy， CLE）和腔内超声（endoluminal ultrasound， ELUS）[32,33,34]。它们没有常规使用，也没有提供预期的那么多实践转化。
在 2022 年斯德哥尔摩 UTUC II 磋商会上达成的共识：当需要正确诊断和风险分层时，应进行诊断性 URS。
组织病理学活检
活检的目的是揭示肿瘤分级，这也可用于间接肿瘤分期，因此对治疗决策非常重要[35]。局部分期通常无法通过活检来确定。然而，分期与分期之间存在很强的相关性，因此可以进行间接分期[3,8,36]。 与WHO 1973/1999分类系统相比，WHO 2004/2016的相关性更强[3]。
在进行保性器官治疗之前，排除高级别病变至关重要。检索URS活检可能具有挑战性;最常用的输尿管软镜的狭窄工作通道为3.6 Fr，镊子必须更薄，如图所示。2 [37].将微小的标本放入Bouin溶液中可能是福尔马林的有用替代品，因为它提供了出色的核细节，有助于准确分级[38]。活检组织病理学检查可检测69%-90%的肿瘤分级，但存在肿瘤异质性导致分级不足的风险[39,40,41]。因此，选择性原位细胞学检查是活检的重要补充[42]。将CTU的结果与URS的细胞学分级和活检信息相加，可能有助于决定为特定患者选择哪种治疗方法[43]。
图2
使用柔性输尿管镜和活检钳从肾盂进行肿瘤活检
在 2022 年斯德哥尔摩 UTUC II 磋商会上达成的共识：内窥镜活检对于揭示肿瘤分级非常重要，对于正确的风险分类非常有价值。
细胞学
UTUC 中用于检测恶性细胞的细胞学检查可以使用排尿、选择性输尿管导管插入术或术中收集生理盐水进行。由于肿瘤的异质性，可以通过细胞学检查来改善分级，细胞学检查可能代表肿瘤的很大一部分。对于排尿，检测43级恶性细胞的敏感性相当低，检测2级恶性细胞的敏感性为80%，检测3级恶性细胞的敏感性为1973%（WHO 1999/44）[65]。选择性输尿管导管插入术对尿液的细胞学分析对2级细胞的敏感性为96%，对3级细胞的敏感性为45%[45]。一项meta分析研究了选择性输尿管导管插入术的效用，其中按肿瘤分级分层的选择性细胞学检查对低级别肿瘤的汇总敏感性为6.69%，对高级别肿瘤的汇总敏感性为9.46%[91]。然而，通过原位盐水细胞学检查，据报道，在识别所有等级的UTUC方面，敏感性为47%[48]。在Zhang等人的另一项研究中，他们发现上尿路冲洗液在检测HG UTUC方面优于排尿[49]。因此，细胞学分析样本的收集方式对于UTUC的检测似乎非常重要。尿液细胞学的分类在巴黎系统中是标准化的，优先考虑识别 HG 恶性细胞并降低非 HG 发现的不确定性。在巴黎细胞学报告体系中，检查结果分为1973类[1999]。它可以结合 WHO <>/<> 分类进行报告。
在 2022 年斯德哥尔摩 UTUC II 磋商会上达成的共识：由于肿瘤的异质性，可以通过细胞学学改善分级。应使用Paris系统报告细胞学检查结果。
UTUC的替代测试
市场上有几种生物标志物测试，用于通过分析尿液或血液中的蛋白质、DNA 和 mRNA 来检测 UC。UTUC已经报道了用于多种分子检测的系列研究，包括FISH、BTA、NMP22、uCyt、Bladder EpiCheck和Xpert膀胱癌，但所有这些系列研究都很小，敏感性和特异性各不相同[50]。它们可能会在诊断和随访时提供额外的信息作为组织病理学的补充，因此，可能会减少侵入性操作的诊断需求。然而，它们在 EAU 指南中既不广泛也不推荐，因为它们是针对膀胱 UC 开发的，并且需要对 UTUC 进行更多验证。
在 2022 年斯德哥尔摩 UTUC II 磋商会上达成的共识：生物标志物检测可能会在诊断和随访时提供额外的信息作为组织病理学的补充，但仍需要进一步评估。
预测
辅助治疗决策的关键在于预后因素的准确评估。在UTUC中，肿瘤分期和分级是具有有力证据的预后因素，而EAU指南中的其他标准则证据较弱。因此，正确的诊断和正确的分级和分期对于治疗决策至关重要。值得注意的是，年龄和阶段之间存在紧密的关联。UC根据两种分类系统进行分类：WHO 1973/1999年和WHO 2004/2016年。前者将肿瘤分为1-3级，后者则描述为低级别或高级别。在WHO采用国际泌尿病理学会（ISUP）标准后，对不同类别进行了新的分层。据报道，WHO 1973/1999分类在UTUC癌症特异性生存期的预后价值方面优于WHO 2004/2016年。为了改善治疗前的准确风险分层，已经测试了几种术前风险列线图，但尚未广泛应用。随着时间的推移，EAU风险分层发生了变化，新的研究表明，EAU风险分层将进一步改善。例如，减少对多灶性和大小的关注，增加年龄、活检分期和肿瘤结构的重视。还建议更多地关注URS标本评估的分级，以及CTU或MR尿路造影评估的分期。根据EAU指南，使用预后因素对患者进行风险分层以指导治疗的建议强度较弱。AUA指南指出，应根据活检的等级进行低风险或高风险UTUC的风险分层。然后，根据URS的发现（如结构和焦点）以及细胞学结果，将这两个类别细分为有利或不利。放射学的重要发现包括浸润体征、梗阻和淋巴结分期。此外，下尿路受累也很重要，无论是伴随的还是以前的。根据这些发现，提出了关于消融治疗和全身治疗的建议。在2022年斯德哥尔摩UTUC II磋商会上达成的共识是：正确的诊断，尤其是正确的分级，对于适当的治疗决策是必要的。
UTUC治疗后的随访
随访的目的在于监测上尿路肿瘤的复发、膀胱内复发（IVR）、转移以及肿瘤分期和分级的进展。对于接受保性器官治疗的患者，随访更是必不可少，包括反复的CTU、尿道膀胱镜检查以及URS以进行长期监测。虽然EAU指南对此相对简短，但基于个体化患者需要，随访计划的重要性不容忽视。复发率较高，部分患者会出现IVR。有人建议在肿瘤初始和完全消融后6-8周进行第二次URS检查，因为RFS显示，重复URS后，从保留器官治疗到RNU的转化率为19.5%。然而，EAU指南确实承认，在保留器官的治疗后，“重复的内窥镜手术是必要的”。
UTUC器官保留治疗后结构化长期随访的报道较少。Scotland等人的回顾性研究显示，患者随访时间为23年，平均随访时间为5.5年。随访方案包括每3个月进行一次URS和尿道膀胱镜检查，直到复发性肿瘤清除，然后每6个月进行一次，直到5年，此后每年一次。肿瘤复发会重置随访方案。他们报告了5.92%的6年癌症特异性生存率和30%的RFS。在这项研究中，多达25%的患者在5年的随访中出现肿瘤进展。该研究的肾脏保留率为71.4%，这凸显了严格随访的必要性。一些病例在超过5年后出现复发或进展，这强调了长期随访的重要性。据报道，与接受RNU的患者相比，接受器官保留手术的患者IVR发生率更高，为68%。然而，IVR似乎对癌症特异性生存期没有影响。2022年斯德哥尔摩UTUC II磋商会上达成的共识是：定期和长期随访，包括URS（如果已进行器官保留治疗），对于处理复发、IVR、转移和肿瘤进展至关重要。
结论
正确的诊断和准确的分级对于制定治疗策略至关重要。为了确保诊断的准确性，应该进行多期CTU伴皮质髓质期、尿液细胞学检查或膀胱镜检查时的细胞学检查。同时，进行URS伴局灶性细胞学检查，最好作为barbotage，活检可能会增加有价值的诊断信息，这些信息不容小觑。为了提高诊断的准确性，应该使用WHO分类系统（1973/1999年和2004/2016年），因为它们具有额外的预后价值。虽然EAU指南中尚不推荐市场上的生物标志物测试，因为它们是为膀胱UC开发的，需要对UTUC进行更多验证。但是，定期和长期随访，包括URS（如果进行了器官保留治疗），对于处理复发、IVR、转移和肿瘤进展至关重要。在斯德哥尔摩举行的UTUC II磋商期间，就EAU指南中关于器官保留治疗后患者随访的建议进行了讨论。它们被认为是最低限度的，有人建议，应更新它们，在随访的长度和频率方面提出更严格的建议，同时考虑到高复发率和进展风险。AUA指南根据专家意见指出，在没有复发的情况下，应根据患者和临床医生之间的共同决策进行超过 5 年的随访。对于高危肿瘤，鼓励随访超过5年。