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Sydén, F., Baard, J., Bultitude, M. et al. Consultation on UTUC II Stockholm 2022: diagnostics, prognostication, and follow-up—where are we today?. World J Urol 41, 3395–3403 (2023). https://doi.org/10.1007/s00345-023-04530-9
尿路上皮癌是發達國家的第六大常見癌症，其中腎盂或輸尿管的上尿路上皮癌相對罕見，占UC的5%-10%。在西方國家，這種癌症的估計發病率是2/100,000。女性與男性的發病比例為1:2。診斷時，1.6%的患者有同步雙側UTUC，而2%-6%的患者後來會發展為對側UTUC。UTUC發生的危險因素包括吸煙、馬兜鈴酸攝入等環境因素，以及Lynch綜合征等遺傳因素。根據EAU指南，根據目前知識，UTUC被分為低風險和高風險UTUC。在低危人群中，推薦保留器官的治療，而根治性腎輸尿管切除術是器官局限性高危UTUC的首選治療。
AUA指南将UTUC根據惡性良性腫瘤等級分為兩個術前臨床風險類别：低風險或高風險UTUC，并根據其他變量如影像學表現、單竈或多竈、下尿路受累等分為有利或不利，并根據風險分類提出有關消融治療和全身治療的建議。保留器官的治療必須有明确的目标，包括選擇性治療、相對治療、強制治療或姑息治療。對于姑息性器官保留治療，适應證可能是實作局部疾病控制或在患者腎功能仍保留的情況下指導可能需要哪些全身治療。與膀胱潰瘍性UC患者相比，UTUC患者的5年疾病特異性生存率相對較低，因為約60%的患者在診斷時患有浸潤性癌，約9%的患者有轉移。
由于UTUC很少見且缺乏前瞻性随機對照研究，EAU指南中的建議存在局限性。2022年斯德哥爾摩UTUC II磋商的目的是召集該領域的臨床專家和科學家讨論目前指南，分享有關診斷、預後和随訪方案的最新知識。根據已發表的文獻和專家們自己的經驗和意見，通過會議的介紹和讨論達成了共識。
診斷性檢查
準确的診斷性檢查對于優化風險分層和最大限度地減少 UTUC 患者的次優或過度治療非常重要。在診斷性病情檢查中，包括皮質髓期在内的多期CTU是診斷和分期的推薦影像學檢查方式[11]。推薦進行尿道膀胱鏡檢查和細胞學檢查，以排除膀胱并發潰瘍性結腸炎，17%的膀胱潰瘍性結腸炎在診斷時存在潰瘍性結腸炎[12]。盡管膀胱和尿道未發現，但細胞學檢查（尿液或尿道膀胱鏡檢查）中發現惡性細胞可能提示 UTUC。如果 CTU 成像和排出尿液或膀胱的細胞學檢查不足以明确診斷和風險組分類，EAU 指南和 AUA 指南建議進行診斷性輸尿管腎上腺素檢查 （URS），此時可以進行活檢并收集局竈性 barbotage 樣本進行細胞學分析。然而，使用URS進行診斷不應延遲進行RNU的時間，建議在診斷後最多12周内進行RNU，這當然取決于診斷時癌症疾病的進展程度[13,14]。 對于排尿細胞學檢查中無歧義的進階别 （HG） 惡性細胞且無根治性手術禁忌證的患者，患者應直接接受 RNU 治療，無需事先進行 URS 活檢。
2022 年斯德哥爾摩 UTUC II 磋商會上達成的共識：如果 CTU 和細胞學成像不足以明确診斷或風險分類，則應進行診斷性 URS。
放射學檢查
除非惡性良性腫瘤晚期，否則使用 CTU 評估 UTUC 的侵襲性可能具有挑戰性。然而，對于分期，CTU 提供有關淋巴結受累和遠處轉移的資訊。在上尿路，CTU檢測UTUC的靈敏度為89%;然而，對于較小的病竈，敏感性較低，對于小于40mm的病竈，敏感性降至3%[15]。在進行 CTU 時，使用多相 CTU（三相或四相）很重要，因為發現惡性良性腫瘤病變的最佳階段是皮質髓質期和尿路上皮期，如圖所示。1 [16， 17].CTU的缺點是它不能給出病理診斷，涉及電離輻射，并且需要靜脈注射與潛在的副作用（例如過敏反應或急性腎損傷）進行對比。在CTU有禁忌證的情況下，盡管敏感性較低，為75%，但仍需進行MR尿路造影[18,19]。 已經測試了提高MR尿路造影敏感性的檢查技術，包括用于計算表觀擴散系數（epi-diffusion coefficient， ADC）參數的彌散權重序列[20]。用于檢測膀胱 UC 的前列腺癌 PI-RADS 方案已轉換為 VI-RADS 方案，但尚未針對 UTUC 進行驗證。使用正電子發射斷層掃描聯合計算機斷層掃描（computed tomography， PET-CT）進行淋巴結分期仍在評估中，但對UTUC的未來診斷前景有希望，因為一項系統評價報道了該片對淋巴結分期的敏感性為82%-95%，特異性為84-91%[21,22]。
圖1
一名 79 歲男性，右側腰部疼痛。無其他症狀。以前吸煙者。進行分體推注 CT 掃描。在盆腔輸尿管交界處 （PUJ） 發現鈣化，患者被診斷為腎結石。分體推注 CT 掃描具有天然期，然後以兩種劑量給予造影劑，是以同時存在靜脈期和排洩期，這不是發現尿路上皮惡性良性腫瘤的最佳方法。2個月後，患者被轉診至泌尿科，并進行了多期CTU。a 分裂的團塊冠狀動脈視圖。在PUJ中可以看到鈣化。b 劈裂推注矢狀面視圖。可以看到鈣化;然而，它的形狀像蛋殼。c 多相CTU，矢狀面視圖。在鈣化周圍可以看到對比負荷組織腫塊。URS顯示惡性良性腫瘤表面鈣化
全尺寸圖像
在 2022 年斯德哥爾摩 UTUC II 磋商會上達成的共識：如果沒有禁忌證，診斷檢查應包括多期 CTU，包括皮質髓質期。
輸尿管腎鏡檢查，URS
診斷性URS提供有關惡性良性腫瘤特征的資訊，如定位、大小、結構和病竈性，并能夠收集樣本用于細胞學群組織病理學[23,24]。Golan等人的一項回顧性研究顯示，24%的CTU疑似惡性表現患者在診斷性URS方面表現為良性，是以，如果不進行URS治療，則有過度使用RNU治療的風險[25]。另一項研究顯示，診斷性URS後RNU發生率從89%下降到69%，RNU後錯誤診斷率從15.5%下降到2.1%[26]。Scotland等人的一項回顧性研究顯示，URS的并發症發生率為7.1%，包括尿路感染、膿毒症和輸尿管狹窄[27]。另一項綜述納入了38項研究，涉及1100多例患者，并報告了UTUC患者URS的并發症，結果顯示輸尿管狹窄是主要并發症，高達27%，且與患者接受的手術次數相關[28]。當加入卡介苗或絲裂黴素C輔助治療時，觀察到出血、感染和發熱是最常見的并發症。嚴重和緻死性并發症很少見[28]。
采用數字技術的輸尿管軟鏡的發展改善了診斷和治療URS。由于輸尿管又窄又長，器械的尺寸必須能夠完全進入整個泌尿道系統，但仍然能夠捕獲數字圖像和增強技術[29]。URS的診斷和惡性良性腫瘤可視化技術包括窄帶成像（NBI）、Storz專業成像增強系統（SPIES/Image1-S）和光動力診斷（PDD）[30]。然而，來自CROES-UTUC登記處的資料顯示，這些技術的影響尚不清楚[31]。其他擷取惡性良性腫瘤分級和分期實時資訊的方法包括光學相幹斷層掃描（optical coherence tomography， OCT）、共聚焦雷射内顯微鏡（confocal laser endomicroscopy， CLE）和腔内超聲（endoluminal ultrasound， ELUS）[32,33,34]。它們沒有正常使用，也沒有提供預期的那麼多實踐轉化。
在 2022 年斯德哥爾摩 UTUC II 磋商會上達成的共識：當需要正确診斷和風險分層時，應進行診斷性 URS。
組織病理學活檢
活檢的目的是揭示惡性良性腫瘤分級，這也可用于間接惡性良性腫瘤分期，是以對治療決策非常重要[35]。局部分期通常無法通過活檢來确定。然而，分期與分期之間存在很強的相關性，是以可以進行間接分期[3,8,36]。 與WHO 1973/1999分類系統相比，WHO 2004/2016的相關性更強[3]。
在進行保性器官治療之前，排除進階别病變至關重要。檢索URS活檢可能具有挑戰性;最常用的輸尿管軟鏡的狹窄工作通道為3.6 Fr，鑷子必須更薄，如圖所示。2 [37].将微小的标本放入Bouin溶液中可能是福爾馬林的有用替代品，因為它提供了出色的核細節，有助于準确分級[38]。活檢組織病理學檢查可檢測69%-90%的惡性良性腫瘤分級，但存在惡性良性腫瘤異質性導緻分級不足的風險[39,40,41]。是以，選擇性原位細胞學檢查是活檢的重要補充[42]。将CTU的結果與URS的細胞學分級和活檢資訊相加，可能有助于決定為特定患者選擇哪種治療方法[43]。
圖2
使用柔性輸尿管鏡和活檢鉗從腎盂進行惡性良性腫瘤活檢
在 2022 年斯德哥爾摩 UTUC II 磋商會上達成的共識：内窺鏡活檢對于揭示惡性良性腫瘤分級非常重要，對于正确的風險分類非常有價值。
細胞學
UTUC 中用于檢測惡性細胞的細胞學檢查可以使用排尿、選擇性輸尿管導管插入術或術中收集生理鹽水進行。由于惡性良性腫瘤的異質性，可以通過細胞學檢查來改善分級，細胞學檢查可能代表惡性良性腫瘤的很大一部分。對于排尿，檢測43級惡性細胞的敏感性相當低，檢測2級惡性細胞的敏感性為80%，檢測3級惡性細胞的敏感性為1973%（WHO 1999/44）[65]。選擇性輸尿管導管插入術對尿液的細胞學分析對2級細胞的敏感性為96%，對3級細胞的敏感性為45%[45]。一項meta分析研究了選擇性輸尿管導管插入術的效用，其中按惡性良性腫瘤分級分層的選擇性細胞學檢查對低級别惡性良性腫瘤的彙總敏感性為6.69%，對進階别惡性良性腫瘤的彙總敏感性為9.46%[91]。然而，通過原位鹽水細胞學檢查，據報道，在識别所有等級的UTUC方面，敏感性為47%[48]。在Zhang等人的另一項研究中，他們發現上尿路沖洗液在檢測HG UTUC方面優于排尿[49]。是以，細胞學分析樣本的收集方式對于UTUC的檢測似乎非常重要。尿液細胞學的分類在巴黎系統中是标準化的，優先考慮識别 HG 惡性細胞并降低非 HG 發現的不确定性。在巴黎細胞學報告體系中，檢查結果分為1973類[1999]。它可以結合 WHO <>/<> 分類進行報告。
在 2022 年斯德哥爾摩 UTUC II 磋商會上達成的共識：由于惡性良性腫瘤的異質性，可以通過細胞學學改善分級。應使用Paris系統報告細胞學檢查結果。
UTUC的替代測試
市場上有幾種生物标志物測試，用于通過分析尿液或血液中的蛋白質、DNA 和 mRNA 來檢測 UC。UTUC已經報道了用于多種分子檢測的系列研究，包括FISH、BTA、NMP22、uCyt、Bladder EpiCheck和Xpert膀胱癌，但所有這些系列研究都很小，敏感性和特異性各不相同[50]。它們可能會在診斷和随訪時提供額外的資訊作為組織病理學的補充，是以，可能會減少侵入性操作的診斷需求。然而，它們在 EAU 指南中既不廣泛也不推薦，因為它們是針對膀胱 UC 開發的，并且需要對 UTUC 進行更多驗證。
在 2022 年斯德哥爾摩 UTUC II 磋商會上達成的共識：生物标志物檢測可能會在診斷和随訪時提供額外的資訊作為組織病理學的補充，但仍需要進一步評估。
預測
輔助治療決策的關鍵在于預後因素的準确評估。在UTUC中，惡性良性腫瘤分期和分級是具有有力證據的預後因素，而EAU指南中的其他标準則證據較弱。是以，正确的診斷和正确的分級和分期對于治療決策至關重要。值得注意的是，年齡和階段之間存在緊密的關聯。UC根據兩種分類系統進行分類：WHO 1973/1999年和WHO 2004/2016年。前者将惡性良性腫瘤分為1-3級，後者則描述為低級别或進階别。在WHO采用國際泌尿病理學會（ISUP）标準後，對不同類别進行了新的分層。據報道，WHO 1973/1999分類在UTUC癌症特異性生存期的預後價值方面優于WHO 2004/2016年。為了改善治療前的準确風險分層，已經測試了幾種術前風險列線圖，但尚未廣泛應用。随着時間的推移，EAU風險分層發生了變化，新的研究表明，EAU風險分層将進一步改善。例如，減少對多竈性和大小的關注，增加年齡、活檢分期和惡性良性腫瘤結構的重視。還建議更多地關注URS标本評估的分級，以及CTU或MR尿路造影評估的分期。根據EAU指南，使用預後因素對患者進行風險分層以指導治療的建議強度較弱。AUA指南指出，應根據活檢的等級進行低風險或高風險UTUC的風險分層。然後，根據URS的發現（如結構和焦點）以及細胞學結果，将這兩個類别細分為有利或不利。放射學的重要發現包括浸潤體征、梗阻和淋巴結分期。此外，下尿路受累也很重要，無論是伴随的還是以前的。根據這些發現，提出了關于消融治療和全身治療的建議。在2022年斯德哥爾摩UTUC II磋商會上達成的共識是：正确的診斷，尤其是正确的分級，對于适當的治療決策是必要的。
UTUC治療後的随訪
随訪的目的在于監測上尿路惡性良性腫瘤的複發、膀胱内複發（IVR）、轉移以及惡性良性腫瘤分期和分級的進展。對于接受保性器官治療的患者，随訪更是必不可少，包括反複的CTU、尿道膀胱鏡檢查以及URS以進行長期監測。雖然EAU指南對此相對簡短，但基于個體化患者需要，随訪計劃的重要性不容忽視。複發率較高，部分患者會出現IVR。有人建議在惡性良性腫瘤初始和完全消融後6-8周進行第二次URS檢查，因為RFS顯示，重複URS後，從保留器官治療到RNU的轉化率為19.5%。然而，EAU指南确實承認，在保留器官的治療後，“重複的内窺鏡手術是必要的”。
UTUC器官保留治療後結構化長期随訪的報道較少。Scotland等人的回顧性研究顯示，患者随訪時間為23年，平均随訪時間為5.5年。随訪方案包括每3個月進行一次URS和尿道膀胱鏡檢查，直到複發性惡性良性腫瘤清除，然後每6個月進行一次，直到5年，此後每年一次。惡性良性腫瘤複發會重置随訪方案。他們報告了5.92%的6年癌症特異性生存率和30%的RFS。在這項研究中，多達25%的患者在5年的随訪中出現惡性良性腫瘤進展。該研究的腎髒保留率為71.4%，這凸顯了嚴格随訪的必要性。一些病例在超過5年後出現複發或進展，這強調了長期随訪的重要性。據報道，與接受RNU的患者相比，接受器官保留手術的患者IVR發生率更高，為68%。然而，IVR似乎對癌症特異性生存期沒有影響。2022年斯德哥爾摩UTUC II磋商會上達成的共識是：定期和長期随訪，包括URS（如果已進行器官保留治療），對于處理複發、IVR、轉移和惡性良性腫瘤進展至關重要。
結論
正确的診斷和準确的分級對于制定治療政策至關重要。為了確定診斷的準确性，應該進行多期CTU伴皮質髓質期、尿液細胞學檢查或膀胱鏡檢查時的細胞學檢查。同時，進行URS伴局竈性細胞學檢查，最好作為barbotage，活檢可能會增加有價值的診斷資訊，這些資訊不容小觑。為了提高診斷的準确性，應該使用WHO分類系統（1973/1999年和2004/2016年），因為它們具有額外的預後價值。雖然EAU指南中尚不推薦市場上的生物标志物測試，因為它們是為膀胱UC開發的，需要對UTUC進行更多驗證。但是，定期和長期随訪，包括URS（如果進行了器官保留治療），對于處理複發、IVR、轉移和惡性良性腫瘤進展至關重要。在斯德哥爾摩舉行的UTUC II磋商期間，就EAU指南中關于器官保留治療後患者随訪的建議進行了讨論。它們被認為是最低限度的，有人建議，應更新它們，在随訪的長度和頻率方面提出更嚴格的建議，同時考慮到高複發率和進展風險。AUA指南根據專家意見指出，在沒有複發的情況下，應根據患者和臨床醫生之間的共同決策進行超過 5 年的随訪。對于高危惡性良性腫瘤，鼓勵随訪超過5年。