淋巴系统对体内代谢产物的清除、体液稳态的维持至关重要,既往研究认为眼内缺少淋巴循环,其代谢产物主要通过集中于眼前节的房水循环排出,但这无法解释具有高代谢活性的视网膜神经元产生的神经毒性物质如何被高效清除[1]。直到2020年WANG等[2]提出眼胶质淋巴系统的概念,即房水在眼后与视网膜组织液(ISF)形成混合液后,在神经胶质细胞终足水通道蛋白4(AQP4)的驱动下经轴突穿过筛板至视网膜静脉周围间隙,最终被硬脑膜淋巴管摄取而进入淋巴循环。本文综述了眼胶质淋巴系统的组成和功能及其在青光眼、视盘水肿、Terson综合征(TS)等疾病中的障碍机制,为深入理解眼内代谢废物的清除方式和相关眼部疾病的病理机制提供参考和思路。
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1 胶质淋巴系统
1.1 脑胶质淋巴系统 胶质淋巴系统最先在脑内被发现,随之成为神经科学领域关注的焦点。血管周围间隙(又称Virchow-Robin间隙)[3]、胶质淋巴系统[4]、硬脑膜淋巴管[5]等研究成果逐步证实了脑胶质淋巴系统的存在。在呼吸、动脉搏动等因素的驱动下,脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)由脉络丛产生,经脑室系统流入蛛网膜下腔,沿着动脉、小动脉及毛细血管的周围间隙进入脑的深部[6]。在星形胶质细胞终足AQP4的介导下,CSF通过胶质界膜进入脑实质,与ISF形成CSF-ISF混合液,以“整体流”的形式由同样依赖AQP4的静脉周围间隙流出,最终由硬脑膜淋巴管摄取进入外周淋巴系统,起到清除脑内代谢产物、异常蛋白的作用,还能为脑组织输送葡萄糖、脂质、载脂蛋白等营养物质和神经活性物质[7]。这一过程会受到昼夜节律和麻醉状态的调控,受AQP4极化水平影响的胶质淋巴清除率在小鼠睡眠时到达顶峰[8],这也一定程度地解释了睡眠障碍与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)等痴呆症的因果关系[9]。另外,在缺血性卒中、创伤性脑损伤、特发性正常压力脑积水等中枢系统疾病中也观察到了胶质淋巴系统功能的受损[10-12]。
1.2 眼胶质淋巴系统
1.2.1 逆行通路 视神经是中枢神经系统的延续,二者周围均存在大量蛛网膜下腔的CSF,并被硬脑膜、蛛网膜、软脑膜三层脑膜紧紧包裹,脑胶质淋巴系统的发现引起了学界猜测,即视网膜和视神经可能也拥有类似的清除通路[13-14]。TAM等[15]和MATHIEU等[16]使用活体内的高光谱成像,把量子点示踪剂分别注射到小鼠的眼前房和小脑延髓池后,在其颌下淋巴结中均检测到了示踪剂信号的存在;WOSTYN等[17]将印度墨汁染色溶液注入尸体的蛛网膜下腔后,在视神经的血管周围间隙和胶原纤维束中发现了墨汁的聚集。2017年MATHIEU等[18]首次发现了视神经存在胶质淋巴通路的证据:把4种大小的荧光素异硫氰酸酯(FITC)注射进小鼠CSF后,质量<70 kDa的FITC从血管周围间隙进入视神经,一直抵达小鼠眼球的神经胶质层,即人眼的筛板处。JACOBSEN等[19]在活体内验证了这一通路的存在,其结果显示蛛网膜下腔注射的CSF示踪剂到达了视神经、视交叉、视束和初级视皮层的血管周围间隙。由于这一逆行通路并没有到达视盘,其也可能是脑胶质淋巴系统的一部分[18]。
1.2.2 顺行通路 房水循环作为眼内已知的循环方式,一般包括小梁网途径和葡萄膜巩膜途径,但这些路径主要集中在眼前节,这让视网膜上的代谢产物难以得到有效清除。解剖学证据进一步支持了前述通路的存在[20],但仍没有解释代谢废物是如何从眼内排出眼外。2020年WANG等[2]在啮齿类动物眼中发现了顺行清除淀粉样蛋白β(Aβ)的胶质淋巴通路:在跨筛板压差(TLPD)和瞳孔收缩的推动下,由睫状体产生的房水向后与视网膜ISF形成混合液。混合液沿着视网膜神经节细胞(RGCs)轴突运输,穿过筛板汇集到视网膜静脉周围间隙,在该处被硬脑膜淋巴管摄取并离开视神经,整个过程依赖视网膜müller细胞和星型胶质细胞终足上的AQP4,随后混合液沿着RGCs轴突运输方向顺行地清除眼内Aβ等神经毒性物质,以达到维持视网膜、视神经的液体平衡和保护视网膜内的稳态的作用[21]。眼胶质淋巴系统与脑胶质淋巴系统的运输方式大体一致,即房水/CSF从动脉周围间隙进入,与ISF混合后从静脉周围间隙排出,最终两条通路的循环液体在硬脑膜淋巴管处汇集并进入淋巴循环[22]。筛板在该系统中起到了关键的枢纽作用,也是其与脑胶质淋巴系统明显的区别,筛板形变与缺损等异常改变均有可能会影响胶质淋巴系统的清除效率[23]。
2 眼胶质淋巴系统与眼部疾病
2.1 青光眼 青光眼确切的病理机制目前尚无定论,Aβ对视神经的损伤被认为是重要原因之一。视网膜上过量的Aβ会激活小胶质细胞介导的神经炎症并诱导RGCs的凋亡[24],而抑制Aβ及淀粉样前体蛋白(APP)生成的α2肾上腺素能受体激动剂能显著减少RGCs的凋亡,在体内和体外起到神经保护作用[25]。中枢神经系统内的Aβ主要通过泛素-蛋白酶体途径、自噬-溶酶体途径、血液循环等方式被清除[26],清除途径的受损是机体发生Aβ错误堆积的根本,眼胶质淋巴系统的功能障碍也被证实与视网膜、视神经上Aβ过度地堆积有关[27-28]。
WOSTYN等[17]认为当TLPD增大时,眼胶质淋巴系统在筛板处运输的阻滞可能是原发性开角型青光眼(POAG)的发生机制,Aβ在筛板附近的沉积是该处视神经损伤的原因。MATHIEU等[27]通过共聚焦显微镜观察小鼠视神经横断面的示踪剂分布后发现,在向DBA/2J小鼠的CSF注射10 kDa右旋糖苷示踪剂后,与对照组相比,10个月大DBA/2J小鼠视神经内的示踪剂浓度和分布率均有显著下降,且其中半数的小鼠表现出与RGCs轴突病变相关的磷酸化神经丝(pNF)免疫反应性的降低,这可能与逆行通路阻滞降低Aβ清除率,进而损伤轴突有关。逆行通路受阻时CSF流体动力学的改变可能是青光眼发生发展的另一个潜在因素,CSF生成率和流出率之差决定了颅内压(ICP)的大小,而过低的ICP与青光眼的发生率呈正相关[29],如正常眼压性青光眼(NTG)患者眼球后3~7 mm处视神经周围蛛网膜下腔面积更小(即该处CSF压力更低)[30]。
RANGROO等[28]则认为青光眼的视神经损伤并非由于Aβ清除的减少,反而是Aβ过量的排出诱发了这一过程,并提出顺行通路中筛板的缺陷是其根本原因。正常小鼠的眼胶质淋巴运输过程中,筛板能够将其前方的细胞外液转移到RGCs轴突内,进行定向的顺行运输。而DBA/2J小鼠的细胞外液会直接从筛板缺口处流出,这种错误的运输方式会减少液体正常的胶质淋巴运输。另外,筛板的压力梯度(TLPG)等属性的变化可能也参与青光眼病理过程。TLPG为TLPD与筛板厚度的比值,TLPD升高已经在多种类型的青光眼中被观察到,不仅会对视盘和筛板前的神经等造成机械性损伤[31],还会造成筛板前表面向后的移位[32];而与健康人群和高眼压症患者相比,NTG患者的筛板也呈现出更薄且曲率更高的倾向[33]。
2.2 视盘水肿 当前眼胶质淋巴系统与视盘水肿的研究主要集中在航天相关神经眼综合征(SANS),SANS是指长期太空飞行引起的视盘水肿、脉络膜皱褶、眼球扁平等,宇航员在太空期间或之后被诊断为视盘水肿的概率>15%[34]。SANS的发生机制尚不明确,有学者认为这与微重力环境下双侧视神经鞘的扩张和颅内液体的变化有关[35]。而随着眼胶质淋巴系统的发现,液体和溶质在视神经内的运输方式有了全新的变化,因此有学者提出宇航员的视盘水肿可能与胶质淋巴系统的运行障碍有关[36-37]。
WOSTYN等[34]提出,SANS的视盘水肿可能是由CSF从眼胶质淋巴系统逆行进入眼内所致。具体过程为:微重力引发液体(包括CSF)在颅内重新分布,并且改变视神经鞘的解剖结构和顺应性,从而导致CSF从视网膜中央动脉周围间隙进入视神经,进而浸润筛板前的视盘。一项研究微重力对ICP影响的实验支持了这一观念,太空环境会阻止受试者直立时ICP的降低,并且其24 h内ICP的测量值始终高于在地球环境中的测量值[38],又考虑到TLPD对胶质淋巴系统内液体的推动作用,ICP的升高会加速CSF在视神经中的逆行而诱发视盘水肿。也有研究认为,这一视盘水肿的发生也可能因为眼内液体在视神经顺行流出的过程中受阻[34]。微重力条件下,ICP升高或CSF在视神经旁视网膜下腔的滞留会引发视神经鞘压力升高,因而导致正向的TLPD发生逆转,眼内液体的外排受阻诱发了视盘水肿。而长时间太空飞行与眼部结构关系的研究发现,微重力引起的视盘水肿需要超过30~90 d后受试者视盘周围脉络膜的厚度才能回到初始值[39]。考虑到眼后部胶质淋巴系统的清除效率远低于前部的房水循环[2],这可能解释了太空飞行后视盘水肿好转缓慢的原因。最后,解剖学的证据也验证了视盘水肿与眼胶质淋巴系统的关系,磁共振成像(MRI)检测发现大脑白质和基底神经节的血管周围间隙体积在太空飞行后增加[40-41]。总之,眼胶质淋巴通路中液体在视盘部流出、流入的不平衡可能是这一视盘水肿的新见解,未来通过光学相干断层扫描技术(OCT)对宇航员视盘结构的监测、通过MRI对其视神经、视神经鞘的分析有望进一步揭示该病的具体机制,从而提供针对性的治疗方案与策略,以减少宇航员长期太空生活不必要的眼部损伤。
2.3 TS 该病通常表现为蛛网膜下腔出血伴ICP急性升高引起的玻璃体出血,眼内的出血部位还可在内界膜下、视网膜内、视网膜下间隙等。TS的确切机制尚不明确,其中较为公认的猜想是急性升高的ICP推动CSF进入并扩张视神经鞘,从而机械性压迫视网膜中央静脉,致使视网膜血管破裂出血。但是TS也好发于单眼,而ICP作用于双侧视神经会引发双眼视网膜出血,故该理论仍存在不足。眼胶质淋巴系统的发现为蛛网膜下腔与视网膜之间构建了唯一的血管外解剖通道,因此有学者提出血液沿着该通路入眼可能是TS发生的机制[42-43]。
2007年的一则病例报道首次证实了该观点,TS患者的术前CT显示出蛛网膜下腔出血、双侧视神经鞘出血和双侧眼内出血[44],提示颅内出血可能是通过视神经传入眼内;为探析TS的微观病理学,KO等[45]研究了109例TS患者的眼部组织学切片,发现TS颅内出血在视神经鞘内的视神经、硬脑膜下、蛛网膜下腔三部分延续,且视网膜前的出血多呈弥漫状态,而内界膜下的出血多界限清晰;随后1例TS患者的T2加权磁共振(MR)图像显示,蛛网膜下腔出血进入了双眼视神经,并且视网膜中央血管周围间隙由于充血、扩张表现出了高信号强度,作者推测颅内出血是由视神经鞘内的中央血管周围间隙进入内界膜下[46];2014年的病例报告进一步验证了这一猜测,该报告认为血液在视网膜内的扩散是受限的,所以进入玻璃体的血液多来自视网膜脉管系统或者血管周围间隙[47]。而随着眼胶质淋巴系统的提出,上述关于TS病理机制的研究得到了印证,当ICP急性升高时,蛛网膜下腔出血可能是从动脉周围间隙和毛细血管周围间隙进入视神经,并沿着视神经传入视网膜、玻璃体。KUMARIA等[48]又提出了1例由原发性玻璃体出血引发脑室出血的病例,并将其称为“反向TS”,该患者的CT血管造影显示,其眼部血液从血管周围间隙进入了体循环,这与胶质淋巴系统的循行一致。此外有报告显示,玻璃体切除后荧光素血管造影的渗漏部位在视网膜星形胶质细胞基底层附近[49-50],而这是否与眼胶质淋巴系统中神经胶质细胞这一环节有关,值得进一步研究。
2.4 其他疾病 年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)的发生过程可能也涉及眼胶质淋巴系统的障碍。一方面,AMD和青光眼属于视网膜退行性疾病,他们和AD共同表现出Aβ和过度磷酸化Tau(phosphorylated Tau,p-Tau)的沉积、慢性炎症和铁稳态失衡[51];另一方面,年龄的增长会影响胶质淋巴系统的清除效率,而这也是AMD的一大风险因素[52]。
3 小结与展望
综上,眼胶质淋巴系统的发现为开展青光眼、视盘水肿、TS等眼病的发病机制研究提出了新的可能性。但该系统的研究尚处于起步阶段,相关病例研究和动物实验的证据仍不充分,有许多问题亟待回答,而且眼胶质淋巴系统的功能障碍与青光眼Aβ沉积样改变是否是一个事件的两个环节而非因果关系,星形胶质细胞、AQP4、血管周围间隙等环节有何具体作用等问题也有待明确。考虑到类似的解剖结构、生理功能等因素,目前眼胶质淋巴系统的研究主要在啮齿类动物中进行,因此,为了更深入地评估这一系统,可进一步开展灵长类动物甚至活体的无创显像研究。未来可确定眼胶质淋巴系统具体调控环节,针对具体环节改善该系统的功能,如利用中药多靶点、多途径的优势促进眼内代谢废物的清除,这将有机会为青光眼等诸多眼病和一些中枢神经系统疾病的治疗带来希望。
本文无利益冲突。
参考文献略
本文来源:祝光宇,程雨欣,路雪婧. 眼胶质淋巴系统及相关眼病研究进展[J]. 中国全科医学,2023,26(26):3330-3334. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0901.