淋巴系統對體内代謝産物的清除、體液穩态的維持至關重要，既往研究認為眼内缺少淋巴循環，其代謝産物主要通過集中于眼前節的房水循環排出，但這無法解釋具有高代謝活性的視網膜神經元産生的神經毒性物質如何被高效清除［1］。直到2020年WANG等［2］提出眼膠質淋巴系統的概念，即房水在眼後與視網膜組織液（ISF）形成混合液後，在神經膠質細胞終足水通道蛋白4（AQP4）的驅動下經軸突穿過篩闆至視網膜靜脈周圍間隙，最終被硬腦膜淋巴管攝取而進入淋巴循環。本文綜述了眼膠質淋巴系統的組成和功能及其在青光眼、視盤水腫、Terson綜合征（TS）等疾病中的障礙機制，為深入了解眼内代謝廢物的清除方式和相關眼部疾病的病理機制提供參考和思路。
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1 膠質淋巴系統
1.1 腦膠質淋巴系統 膠質淋巴系統最先在腦内被發現，随之成為神經科學領域關注的焦點。血管周圍間隙（又稱Virchow-Robin間隙）［3］、膠質淋巴系統［4］、硬腦膜淋巴管［5］等研究成果逐漸證明了腦膠質淋巴系統的存在。在呼吸、動脈搏動等因素的驅動下，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）由脈絡叢産生，經腦室系統流入蛛網膜下腔，沿着動脈、小動脈及毛細血管的周圍間隙進入腦的深部［6］。在星形膠質細胞終足AQP4的介導下，CSF通過膠質界膜進入腦實質，與ISF形成CSF-ISF混合液，以“整體流”的形式由同樣依賴AQP4的靜脈周圍間隙流出，最終由硬腦膜淋巴管攝取進入外周淋巴系統，起到清除腦内代謝産物、異常蛋白的作用，還能為腦組織輸送葡萄糖、脂質、載脂蛋白等營養物質和神經活性物質［7］。這一過程會受到晝夜節律和麻醉狀态的調控，受AQP4極化水準影響的膠質淋巴清除率在小鼠睡眠時到達頂峰［8］，這也一定程度地解釋了睡眠障礙與阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）等癡呆症的因果關系［9］。另外，在缺血性卒中、創傷性腦損傷、特發性正常壓力腦積水等中樞系統疾病中也觀察到了膠質淋巴系統功能的受損［10-12］。
1.2 眼膠質淋巴系統
1.2.1 逆行通路 視神經是中樞神經系統的延續，二者周圍均存在大量蛛網膜下腔的CSF，并被硬腦膜、蛛網膜、軟腦膜三層腦膜緊緊包裹，腦膠質淋巴系統的發現引起了學界猜測，即視網膜和視神經可能也擁有類似的清除通路［13-14］。TAM等［15］和MATHIEU等［16］使用活體内的高光譜成像，把量子點示蹤劑分别注射到小鼠的眼前房和小腦延髓池後，在其颌下淋巴結中均檢測到了示蹤劑信号的存在；WOSTYN等［17］将印度墨汁染色溶液注入屍體的蛛網膜下腔後，在視神經的血管周圍間隙和膠原纖維束中發現了墨汁的聚集。2017年MATHIEU等［18］首次發現了視神經存在膠質淋巴通路的證據：把4種大小的熒光素異硫氰酸酯（FITC）注射進小鼠CSF後，品質<70 kDa的FITC從血管周圍間隙進入視神經，一直抵達小鼠眼球的神經膠質層，即人眼的篩闆處。JACOBSEN等［19］在活體内驗證了這一通路的存在，其結果顯示蛛網膜下腔注射的CSF示蹤劑到達了視神經、視交叉、視束和初級視皮層的血管周圍間隙。由于這一逆行通路并沒有到達視盤，其也可能是腦膠質淋巴系統的一部分［18］。
1.2.2 順行通路 房水循環作為眼内已知的循環方式，一般包括小梁網途徑和葡萄膜鞏膜途徑，但這些路徑主要集中在眼前節，這讓視網膜上的代謝産物難以得到有效清除。解剖學證據進一步支援了前述通路的存在［20］，但仍沒有解釋代謝廢物是如何從眼内排出眼外。2020年WANG等［2］在齧齒類動物眼中發現了順行清除澱粉樣蛋白β（Aβ）的膠質淋巴通路：在跨篩闆壓差（TLPD）和瞳孔收縮的推動下，由睫狀體産生的房水向後與視網膜ISF形成混合液。混合液沿着視網膜神經節細胞（RGCs）軸突運輸，穿過篩闆彙集到視網膜靜脈周圍間隙，在該處被硬腦膜淋巴管攝取并離開視神經，整個過程依賴視網膜müller細胞和星型膠質細胞終足上的AQP4，随後混合液沿着RGCs軸突運輸方向順行地清除眼内Aβ等神經毒性物質，以達到維持視網膜、視神經的液體平衡和保護視網膜内的穩态的作用［21］。眼膠質淋巴系統與腦膠質淋巴系統的運輸方式大體一緻，即房水/CSF從動脈周圍間隙進入，與ISF混合後從靜脈周圍間隙排出，最終兩條通路的循環液體在硬腦膜淋巴管處彙集并進入淋巴循環［22］。篩闆在該系統中起到了關鍵的樞紐作用，也是其與腦膠質淋巴系統明顯的差別，篩闆形變與缺損等異常改變均有可能會影響膠質淋巴系統的清除效率［23］。
2 眼膠質淋巴系統與眼部疾病
2.1 青光眼 青光眼确切的病理機制目前尚無定論，Aβ對視神經的損傷被認為是重要原因之一。視網膜上過量的Aβ會激活小膠質細胞介導的神經發炎并誘導RGCs的凋亡［24］，而抑制Aβ及澱粉樣前體蛋白（APP）生成的α2腎上腺素能受體激動劑能顯著減少RGCs的凋亡，在體内和體外起到神經保護作用［25］。中樞神經系統内的Aβ主要通過泛素-蛋白酶體途徑、自噬-溶酶體途徑、血液循環等方式被清除［26］，清除途徑的受損是機體發生Aβ錯誤堆積的根本，眼膠質淋巴系統的功能障礙也被證明與視網膜、視神經上Aβ過度地堆積有關［27-28］。
WOSTYN等［17］認為當TLPD增大時，眼膠質淋巴系統在篩闆處運輸的阻滞可能是原發性開角型青光眼（POAG）的發生機制，Aβ在篩闆附近的沉積是該處視神經損傷的原因。MATHIEU等［27］通過共聚焦顯微鏡觀察小鼠視神經橫斷面的示蹤劑分布後發現，在向DBA/2J小鼠的CSF注射10 kDa右旋糖苷示蹤劑後，與對照組相比，10個月大DBA/2J小鼠視神經内的示蹤劑濃度和分布率均有顯著下降，且其中半數的小鼠表現出與RGCs軸突病變相關的磷酸化神經絲（pNF）免疫反應性的降低，這可能與逆行通路阻滞降低Aβ清除率，進而損傷軸突有關。逆行通路受阻時CSF流體動力學的改變可能是青光眼發生發展的另一個潛在因素，CSF生成率和流出率之差決定了顱内壓（ICP）的大小，而過低的ICP與青光眼的發生率呈正相關［29］，如正常眼壓性青光眼（NTG）患者眼球後3~7 mm處視神經周圍蛛網膜下腔面積更小（即該處CSF壓力更低）［30］。
RANGROO等［28］則認為青光眼的視神經損傷并非由于Aβ清除的減少，反而是Aβ過量的排出誘發了這一過程，并提出順行通路中篩闆的缺陷是其根本原因。正常小鼠的眼膠質淋巴運輸過程中，篩闆能夠将其前方的細胞外液轉移到RGCs軸突内，進行定向的順行運輸。而DBA/2J小鼠的細胞外液會直接從篩闆缺口處流出，這種錯誤的運輸方式會減少液體正常的膠質淋巴運輸。另外，篩闆的壓力梯度（TLPG）等屬性的變化可能也參與青光眼病理過程。TLPG為TLPD與篩闆厚度的比值，TLPD升高已經在多種類型的青光眼中被觀察到，不僅會對視盤和篩闆前的神經等造成機械性損傷［31］，還會造成篩闆前表面向後的移位［32］；而與健康人群和高眼壓症患者相比，NTG患者的篩闆也呈現出更薄且曲率更高的傾向［33］。
2.2 視盤水腫 目前眼膠質淋巴系統與視盤水腫的研究主要集中在航天相關神經眼綜合征（SANS），SANS是指長期太空飛行引起的視盤水腫、脈絡膜皺褶、眼球扁平等，宇航員在太空期間或之後被診斷為視盤水腫的機率>15％［34］。SANS的發生機制尚不明确，有學者認為這與微重力環境下雙側視神經鞘的擴張和顱内液體的變化有關［35］。而随着眼膠質淋巴系統的發現，液體和溶質在視神經内的運輸方式有了全新的變化，是以有學者提出宇航員的視盤水腫可能與膠質淋巴系統的運作障礙有關［36-37］。
WOSTYN等［34］提出，SANS的視盤水腫可能是由CSF從眼膠質淋巴系統逆行進入眼内所緻。具體過程為：微重力引發液體（包括CSF）在顱内重新分布，并且改變視神經鞘的解剖結構和順應性，進而導緻CSF從視網膜中央動脈周圍間隙進入視神經，進而浸潤篩闆前的視盤。一項研究微重力對ICP影響的實驗支援了這一觀念，太空環境會阻止受試者直立時ICP的降低，并且其24 h内ICP的測量值始終高于在地球環境中的測量值［38］，又考慮到TLPD對膠質淋巴系統内液體的推動作用，ICP的升高會加速CSF在視神經中的逆行而誘發視盤水腫。也有研究認為，這一視盤水腫的發生也可能因為眼内液體在視神經順行流出的過程中受阻［34］。微重力條件下，ICP升高或CSF在視神經旁視網膜下腔的滞留會引發視神經鞘壓力升高，因而導緻正向的TLPD發生逆轉，眼内液體的外排受阻誘發了視盤水腫。而長時間太空飛行與眼部結構關系的研究發現，微重力引起的視盤水腫需要超過30~90 d後受試者視盤周圍脈絡膜的厚度才能回到初始值［39］。考慮到眼後部膠質淋巴系統的清除效率遠低于前部的房水循環［2］，這可能解釋了太空飛行後視盤水腫好轉緩慢的原因。最後，解剖學的證據也驗證了視盤水腫與眼膠質淋巴系統的關系，磁共振成像（MRI）檢測發現大腦白質和基底神經節的血管周圍間隙體積在太空飛行後增加［40-41］。總之，眼膠質淋巴通路中液體在視盤部流出、流入的不平衡可能是這一視盤水腫的新見解，未來通過光學相幹斷層掃描技術（OCT）對宇航員視盤結構的監測、通過MRI對其視神經、視神經鞘的分析有望進一步揭示該病的具體機制，進而提供針對性的治療方案與政策，以減少宇航員長期太空生活不必要的眼部損傷。
2.3 TS 該病通常表現為蛛網膜下腔出血伴ICP急性升高引起的玻璃體出血，眼内的出血部位還可在内界膜下、視網膜内、視網膜下間隙等。TS的确切機制尚不明确，其中較為公認的猜想是急性升高的ICP推動CSF進入并擴張視神經鞘，進而機械性壓迫視網膜中央靜脈，緻使視網膜血管破裂出血。但是TS也好發于單眼，而ICP作用于雙側視神經會引發雙眼視網膜出血，故該理論仍存在不足。眼膠質淋巴系統的發現為蛛網膜下腔與視網膜之間建構了唯一的血管外解剖通道，是以有學者提出血液沿着該通路入眼可能是TS發生的機制［42-43］。
2007年的一則病例報道首次證明了該觀點，TS患者的術前CT顯示出蛛網膜下腔出血、雙側視神經鞘出血和雙側眼内出血［44］，提示顱内出血可能是通過視神經傳入眼内；為探析TS的微觀病理學，KO等［45］研究了109例TS患者的眼部組織學切片，發現TS顱内出血在視神經鞘内的視神經、硬腦膜下、蛛網膜下腔三部分延續，且視網膜前的出血多呈彌漫狀态，而内界膜下的出血多界限清晰；随後1例TS患者的T2權重磁共振（MR）圖像顯示，蛛網膜下腔出血進入了雙眼視神經，并且視網膜中央血管周圍間隙由于充血、擴張表現出了高信号強度，作者推測顱内出血是由視神經鞘内的中央血管周圍間隙進入内界膜下［46］；2014年的病例報告進一步驗證了這一猜測，該報告認為血液在視網膜内的擴散是受限的，是以進入玻璃體的血液多來自視網膜脈管系統或者血管周圍間隙［47］。而随着眼膠質淋巴系統的提出，上述關于TS病理機制的研究得到了印證，當ICP急性升高時，蛛網膜下腔出血可能是從動脈周圍間隙和毛細血管周圍間隙進入視神經，并沿着視神經傳入視網膜、玻璃體。KUMARIA等［48］又提出了1例由原發性玻璃體出血引發腦室出血的病例，并将其稱為“反向TS”，該患者的CT血管造影顯示，其眼部血液從血管周圍間隙進入了體循環，這與膠質淋巴系統的循行一緻。此外有報告顯示，玻璃體切除後熒光素血管造影的滲漏部位在視網膜星形膠質細胞基底層附近［49-50］，而這是否與眼膠質淋巴系統中神經膠質細胞這一環節有關，值得進一步研究。
2.4 其他疾病 年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）的發生過程可能也涉及眼膠質淋巴系統的障礙。一方面，AMD和青光眼屬于視網膜退行性疾病，他們和AD共同表現出Aβ和過度磷酸化Tau（phosphorylated Tau，p-Tau）的沉積、慢性發炎和鐵穩态失衡［51］；另一方面，年齡的增長會影響膠質淋巴系統的清除效率，而這也是AMD的一大風險因素［52］。
3 小結與展望
綜上，眼膠質淋巴系統的發現為開展青光眼、視盤水腫、TS等眼病的發病機制研究提出了新的可能性。但該系統的研究尚處于起步階段，相關病例研究和動物實驗的證據仍不充分，有許多問題亟待回答，而且眼膠質淋巴系統的功能障礙與青光眼Aβ沉積樣改變是否是一個事件的兩個環節而非因果關系，星形膠質細胞、AQP4、血管周圍間隙等環節有何具體作用等問題也有待明确。考慮到類似的解剖結構、生理功能等因素，目前眼膠質淋巴系統的研究主要在齧齒類動物中進行，是以，為了更深入地評估這一系統，可進一步開展靈長類動物甚至活體的無創顯像研究。未來可确定眼膠質淋巴系統具體調控環節，針對具體環節改善該系統的功能，如利用中藥多靶點、多途徑的優勢促進眼内代謝廢物的清除，這将有機會為青光眼等諸多眼病和一些中樞神經系統疾病的治療帶來希望。
本文無利益沖突。
參考文獻略
本文來源：祝光宇，程雨欣，路雪婧. 眼膠質淋巴系統及相關眼病研究進展［J］. 中國全科醫學，2023，26（26）：3330-3334. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0901.