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结直肠癌（CRC）是世界上第三大常见恶性肿瘤。化疗为 CRC 的治疗基石，但是由于不可避免的耐药、作用机制狭隘以及不良反应，限制了其临床应用。且化疗耐药后可选方案极少，亟需高效且可耐受的方案。
在 2023 年 ASCO 大会上，来自梅奥医学中心的 Christina Wu 教授，对 HER2 扩增、KRAS G12C 突变、NTRK 融合、RET 融合四个新型治疗靶点的 CRC 重磅临床研究进行了汇总汇报。
HER2 扩增
01MOUNTAINEER 研究
该研究为国际性、开放标签的 2 期临床研究，纳入了既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和 VEGF 单克隆抗体治疗、HER2 阳性、RAS 野生型、有可测量病灶 mCRC。在初期，该研究设计为单队列研究，在中期分析后，该研究队列得以扩展。主要终点是队列 A 及队列 B 联合盲态独立中央审查（BICR）的客观缓解率，并在所有患者中至少接受一剂研究治疗的 HER2 阳性患者接受疗效及安全性评估（图 1）。
图 1 MOUNTAINEER 研究设计
研究结果显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗组（队列 A+B）ORR 为 38.1%，DCR 为 60%，显著优于图卡替尼单药组（队列 C）（图 2）。中位 PFS 为 8.2 个月，中位 OS 为 24.1 个月。
图 2 MOUNTAINEER 研究有效性结果
在安全性方面，图卡替尼联合曲妥珠单抗组（队列 A+B 组）最常见的不良事件是腹泻，最常见的 3 级或更严重不良事件是高血压（6/86 例，7%），3 例（3%）患者出现与图卡替尼治疗相关严重不良事件（急性肾损伤、结肠炎和衰弱）。未观察到不良事件导致的死亡。治疗组患者的所有死亡均归因于疾病进展。
由此，研究者得出结论，图卡替尼联合曲妥珠单抗具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受。美国食品药品监督管理局（FDA）批准图卡替尼联合曲妥珠单抗用于化疗难治、HER2 阳性、RAS 野生型 mCRC。
02MOUNTAINEER-03 研究
MOUNTAINEER-03 是一项正在进行的国际性、开放标签的 3 期随机对照试验，旨在评估图卡替尼联合曲妥珠单抗及 mFOLFOX6 对比 mFOLFOX6 联合或不联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗在 HER-2 阳性转移性结直肠癌患者的一线治疗作用（图 3）。
图 3 MOUNTAINEER-03 研究设计
除了 MOUNTAINEE、MOUNTAINEER-03 研究之外，近年来有其他研究评估抗 HER2 治疗用于 HER2 阳性 mCRC 的有效性。这些研究的有效性及安全性汇总如图 4 所示。
图 4 抗 HER2 治疗用于 HER2 过表达 mCRC 的有效性
KRAS G12C 突变
01KRYSTAL-1 研究
该研究为 1b/2 期队列研究，CRC 队列旨在评估 KRAS G12C 抑制剂 Adagasib 联合或不联合西妥昔单抗治疗携带 KRAS G12C 突变 mCRC 的有效性及安全性（图 5）。
图 5 KRYSTAL-1 研究 CRC 队列研究设计
结果显示，联合用药组显著提升 ORR 和 mDOR（图 6）。
图 6 KRYSTAL-1 研究 CRC 队列有效性结果
联合用药组常见的副作用有恶心呕吐、腹泻、乏力等。
02KRYSTAL-10 研究
该研究为一项正在进行的、开放标签、3 期研究，旨在评估 Adagrasib 联合西妥昔单抗对比单用化疗用于携带有 KRAS G12C 突变的 mCRC 二线治疗有效性及安全性，主要研究终点为 PFS 和 OS。
03CodeBreak100、CodeBreak101 和 CodeBreak300 研究
CodeBreak100 为 Sotorasib（KRAS G12C 抑制剂）单药治疗晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究，该研究中共入组 42 例携带 KRAS G12C 的 mCRC 患者，结果显示 ORR 为 7.1%，但有 76.2% 的患者获得 SD，mPFS 为 4 个月，mOS 为 10 个月。
CodeBreak101 一项评估 Sotarasib 联合 Panitumumab 治疗化疗失败且携带 KRAS G12C 突变的 mCRC 有效性和安全性的 1b/2 期临床研究。截至 2022 年 3 月 25 日，共纳入 40 例患者，ORR 为 30%，DCR 为 90%，mPFS 为 5.7 个月。
CodeBreak300 研究为一项正在进行的评估 Sotarasib 联合 Panitumumab 对比研究者选择的方案用于既往接受过治疗的、携带 KRAS G12C 的 mCRC 的有效性及安全性的 3 期 RCT 研究。
NTRK 融合
01Larotrectinib
合并分析接受 Larotrectinib（NTRK 抑制剂）单药治疗的 I/II 期研究，在 159 例患者中，有 8 例患者为 CRC，ORR 为 50%，mDOR 为 3.7 个月，常见不良反应为 ALT 升高、贫血、中性粒细胞计数下降。
02Entrectinib
合并分析接受 Entrectinib（NTRK 抑制剂）单药治疗的三个研究，在 121 例患者中，有 10 例为 CRC 患者，ORR 为 20%，mPFS 为 2.8 个月，mOS 为 16 个月，常见的不良反应有体重增加、贫血和乏力。
RET 融合
01LIBRETTO-001 研究
该研究为开放标签的 1/2 期篮子研究，评估 Selpercatinib（RET 抑制剂）单药用于 RET 融合实体瘤的有效性。纳入的患者中有 10 例为 CRC 患者，ORR 为 30%，mDOR 为 9.2 个月。
结论1、建议所有的 mCRC 患者行 NGS 检测（血液和组织）；2、即将进行靶向 KRAS G12C 突变和其他更常见的 KRAS 突变的试验；3、其他正在进行试验的靶点：PIK3CA、非 BRAF V600E 突变。