短视频软件上，一位带着“奇怪头盔”的小姑娘引起网友们的关注。比起视频中 “奇怪的头盔”"特殊的面容"“消失的手指”带来的冲击，评论区的“特别酷”、“特别帅气”以及各种鼓励祝福，仿佛在温柔包裹手术器械的冰冷，轻轻化解疾病带来的不幸。
这位小姑娘8岁了，正值爱上街玩闹的年纪，她却已“身经百战”。正常走在街上是她的梦想，但现实是每年一次的手术，和出生后便常伴她的罕见病——Apert综合征。
发病机制
Apert综合征（Apert syndrome，AS），又名尖头并指/趾畸形I型，属于颅缝早闭和颅骨骨化异常性疾病，呈常染色体显性遗传，发病率约为1/60000~1/50000，多为散发病例。最早由Wheaton于1984年报道第1例尖头并指畸形，后来Apert于1906年报道了9例并命名。
编码成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的基因位于10号染色体，几乎所有已知病例都由该基因突变导致。FGFR由4个可结合FGF的酪氨酸激酶组成，在信号转导中发挥重要作用。基因突变引起了蛋白质结构的改变，促进信号持续延长，导致颅骨、手骨和足骨的过早融合。
临床表现
Apert综合征在临床上表现为两大显著的颅面缺陷，即双侧冠状缝早闭和上颌发育不全，从而导致前额扁平后倾及面中部平坦。除此之外，患者的典型表现还包括眼球突出(突眼)、眶间距过宽(眶距增宽)及眼眶水平轴线向外下倾斜。低耳位者常合并异常小而扁平的鼻部及球形鼻尖。患者通常为高拱腭，伴有腭裂者可达1/3。上颌牙弓常呈V形。几乎所有患者都存在Ⅲ类错牙合畸形(反颌)。
图源：UpToDate临床顾问
并指(趾)畸形是Apert综合征的典型特征，是有别于其他类似综合征的表现。Apert综合征患者通常有复杂性并指，称为“连指手套状并指畸形”或“手套手”，患者的第2、3、4、5指的骨骼和软组织融合，共用一个甲床。拇指形状常相对良好，且可活动。足部常有类似并趾畸形。
图源：UpToDate临床顾问
Apert综合征的常见表现还包括斜视及持续性中耳积液引起的听力损失。小而畸形的咽部和发育不全的面中部可能造成气道塌陷。70%的Apert综合征患者出现重度寻常痤疮，常累及四肢。多数患儿有智力迟缓。
诊断与治疗
Apert综合征可通过典型的临床特征诊断，分子遗传学检查提示FGFR2基因的致病杂合变异结合Apert综合征的特征性表型可进一步确诊。
Apert综合征的治疗需要由多学科团队参与评估，包括整形外科医生、神经外科医生、儿科医生、遗传学家、牙科医生、眼耳鼻喉医生、语音学家以及心理学家等。同时借助影像学检查、头部测量和面部特征数据采集相应的数据评估病情。 当患者视力等功能性症状稳定时， 随访可以为每年1次。
自出生到4个月的时间内，新生儿需接受多个学科专家进行的跨学科的系统评估，通过X片、CT、MRI、心电图等全面检查，评估全身重要器官的情况。出生后4-6个月，Apert综合征患儿诊治的重点是颅骨和脑组织发育情况。此时脑组织快速发育，却由于颅骨缝早闭而受到压迫，呈现“指压征”等典型的颅内高压征象，如不及时解决可能影响精神智力发育。
1.颅眶骨畸形与颌面骨畸形的矫正：
分为3个阶段，与患儿面部生长发育和心理社会发展相适应：
颅缝松解术
如果颅内压正常，通常在6-12月龄间通过额眶前移术松解早闭的颅缝。然而，高达43%的病例可能出现颅内压增高，这种情况下需要迅速行外科前移术，并可能需要进行脑室腹腔分流术。
目前，越来越多的外科医生选择在患儿出生后第一年内进行初始手术，完成颅骨后部的牵开，这种做法除了可以增加颅内容积外，还可减少塔型头的出现。这种情况下，额眶前移术可在患儿年龄更大时再进行。
面中部前移术
尽管早期已进行了颅缝松解术，但在入学之前，患儿可能需要再次接受手术，矫正短头畸形、眼眶异位或面中部发育不全等头颅畸形。
面中部前移术的具体手术时机尚有争议。若在4-8岁进行手术，可使患儿在这一心理建立期内获得较好的外貌，但大多数患者在青春期后期需要再次接受前移术。另一种策略是在9-12岁进行面中部前移术，此时生长发育已基本完成，复发率降低，但这些早期矫形手术对患儿心智几乎没有帮助。
具体来看，共有两种手术方案：Le Fort Ⅲ型截骨术，或采用牵引成骨技术的整体前移术。不合并前额后缩时，通常采用Le Fort Ⅱ型手术。牵引成骨术可矫正面中部结构畸形，产生的效果更持久，与传统技术相比，似乎可以改善面中部前移术的结局。
矫正眶距增宽
眶距增宽可通过楔形切除部分眶间骨来矫正。切除眶间骨后，可将眼眶向内侧聚拢，达到改善外观的目的。必要时可在发育完成后行下颌骨手术联合上颌前移及牙齿正畸，以进一步改善远期的外观结局。
2.手指脚趾的矫正
Apert综合征患者的并指畸形多为复杂性并指，除了皮肤软组织的相连外还有指骨间的融合，或神经血管及肌肉肌腱相连。治疗时机应根据并指畸形分级、患儿的全身状况等综合评估 ，一般在患儿6月-3岁前早期行分叉术矫正并指畸形，减少术后继发畸形 。
矫正并指畸形的分叉术需要分离并指间的皮肤，作Z形组织瓣改形，通常皮瓣应尽可能覆盖于关节部位，尽量用皮瓣覆盖手指的桡侧保证桡侧感觉的存在。并指分指后的创面用全厚皮片移植，伴有血管神经变异的并指治疗之前可行血管造影，充分了解血管情况再行手术。血运较差时，可采用分期手术。两指并连之间仅有一条指神经时，在分指时应将指神经尽可能保留于示、中、环指的桡侧和小指的尺侧，以便重建对指捏物时有感觉。两并指共用一条肌腱时，可将该肌腱保留在主要指上，必要时可从一指移位到主要指上的相应位置，对无肌腱的指，后期可行肌腱移植术。脚趾的并趾畸形对功能和外形影响较小，不做处理也可。
Apert综合征如何实现优生？
双亲年龄较大 (父亲平均36岁， 母亲平均33岁) 是高风险因素， 且其发生率随胎次而增加，推测可能是双亲、特别是父方的生殖细胞发生突变所致。
孕期的早期诊断和干预是十分重要的。 在26孕周出现三叶草状颅骨缝闭合畸形是Apert综合征的明显特征。使用二维超声及胎儿磁共振成像，必要时三维超声可用于诊断出异常的手、脚和脸。
总之，三叶草状胎儿头骨畸形的特点，胎儿的并指(趾)的临床诊断和产前基因分析证实 FGFR2的突变均可诊断胎儿患有Apert综合征 。
参考文献：
1.靳天娇, 归来. Apert综合征的治疗进展[J]. 中国美容医学, 2012, 21(6):4.
2.唐晓军, 归来, 张智勇. Apert综合征研究进展[J]. 中华整形外科杂志, 2007, 23(5):4.
3.UpToDate临床顾问：综合征型颅缝早闭.
来源 | 梅斯医学 林琳
编辑 | 素碧