导读
每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道第二季全新启程，深挖弥漫性大B淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、经典病例、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略。如今维泊妥珠单抗已在中国获批治疗初治和复发难治性DLBCL，有望为中国DLBCL患者带来更多生存获益。
本期弥题
R-CHOP方案因其在DLBCL中的显著疗效被列为一线治疗，双表达淋巴瘤（DEL）作为预后较差的淋巴瘤，利妥昔单抗（RTX）“优势”在DEL中能否持续？创新Pola-R-CHP方案是否有望破解DEL治疗难题？
星解专家
江苏省人民医院
徐卫 教授
厦门大学附属第一医院
徐兵 教授
*R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松；Pola-R-CHP：维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松。
DEL探索之路艰辛，治疗难题亟待解决
DLBCL是一种具有高度异质性的淋巴样肿瘤，不同亚型患者在临床表现、治疗反应和预后方面存在明显差异[1]。几十年来，R-CHOP方案一直是DLBCL患者的1L标准治疗方案，约三分之二的患者可治愈。遗憾的是，大量随机III期试验试图基于R-CHOP方案优化DLBCL治疗，但与R-CHOP相比均未能进一步改善疗效[2]。
传统1L R-CHOP方案治疗DEL效果欠佳
DLBCL根据不同的基因表达情况可分为不同的亚型，与欧美国家DLBCL的亚型有所不同，欧美国家多以GCB亚型为主，大陆则以ABC亚型为主，可高达70%。ABC亚型患者中BCL-2和MYC双表达的患者称为DEL，DEL患者预后较差，多项回顾性研究表明，DEL患者接受R-CHOP方案治疗5年无进展生存（PFS）和总生存（OS）率均低于40%[3]，表明传统1L R-CHOP方案在DEL患者中疗效欠佳，亟待新的治疗选择。
不断探索治疗方案，期待DEL跳脱治疗困境
强化治疗：在一项应用R-DA-EP（D）OCH方案治疗DEL的回顾性研究[4]中，结果显示DEL患者完全缓解（CR）率为74.1%，2年PFS率为85.0%，OS率为94.0%。该研究入组患者数较少，中位年龄较小，体能状况较好，但DEL患者多为高龄晚期状态，体能状态较差，该研究暂不足以明确应用强化治疗DEL的可行性[5]。
*DA-EP（D）OCH：剂量调整的依托泊苷、泼尼松（地塞米松）、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星。
伊布替尼联合R-CHOP方案：Phoenix研究是一项双盲III期研究[6]，评估伊布替尼联合R-CHOP在初治non-GCB DLBCL中的疗效，亚组分析结果显示伊布替尼联合R-CHOP可减少DEL对预后的不良影响，显著改善＜60岁non-GCB型DEL患者的无事件生存期（EFS）和OS，但对于60岁以上的患者未见明确疗效。
造血干细胞移植治疗：造血干细胞移植治疗是DLBCL患者的重要治疗手段之一，但是DEL患者中位年龄较高，体能状况差，造血干细胞移植不能解决DEL患者的治疗需求。
DEL患者一线R-CHOP治疗疗效差，且DEL患者多为高龄晚期状态，体能状态较差，IPI评分较高、伴结外受累，预后较差[5]。针对DEL治疗的探索进展缓慢，目前仍以R-CHOP治疗为主，亟待新的治疗方案。
ADC精准治疗，维泊妥珠单抗有望打破DEL治疗僵局
ADC作为一种新型抗肿瘤治疗药物，结合了靶向疗法和化疗的优势，像一枚精确的“生物导弹”，能够准确摧毁肿瘤细胞，改善治疗窗口，减少脱靶副作用。尤其维泊妥珠单抗作为新型ADC，有望凭其良好的药物机制打破DEL治疗僵局。
维泊妥珠单抗发挥旁观者效应，强效杀伤肿瘤细胞
旁观者效应——无论邻近肿瘤细胞靶抗原表达情况如何，具有细胞渗透性的有效载荷可从表达靶抗原的肿瘤细胞内扩散至邻近肿瘤细胞中发挥细胞毒性作用[7-8]，此效应可解决肿瘤异质性引起的治疗困境，改变肿瘤微环境，进一步增强ADC的杀伤肿瘤细胞的作用。
图1 旁观者效应
维泊妥珠单抗作为第三代ADC，与第一、二代ADC相比具有更好的稳定性、更佳的药代动力学数据、缓慢的解离过程、更好的安全性与更高的抗肿瘤效力等特点。维泊妥珠单抗作为抗CD79b的ADC，可以快速内吞，更好发挥单甲基奥瑞他汀E（MMAE）杀伤作用，且MMAE效力为长春新碱的100-1000倍，具备旁观者杀伤效应[9]。
图2 维泊妥珠单抗药物特点
维泊妥珠单抗脱颖而出，显著改善DEL生存结局
全球多个中心研究者共同开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的关键III期临床研究——POLARIX，旨在评估Pola-R-CHP方案与R-CHOP方案在初治DLBCL患者中的疗效。
Pola-R-CHP治疗初治DLBCL，疗效显著
中位随访28.2个月后，Pola-R-CHP组2年PFS率显著高于R-CHOP组（76.7% vs 70.2%，P=0.02，HR 0.73），接受Pola-R-CHP治疗的患者疾病进展、复发或死亡风险比接受R-CHOP治疗的患者低27%，两组的安全性相似，Pola-R-CHP未增加治疗毒性[10]。基于此项研究结果，2023年1月13日，维泊妥珠单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于联合R-CHP治疗初治DLBCL成人患者。
图3 POLARIX研究整体人群PFS结果
该研究对DEL患者亚组进行了分析，亚组分析结果显示在DEL人群中Pola-R-CHP同样具有显著疗效。
Pola-R-CHP有效改善DEL人群PFS
POLARIX研究DEL患者亚组的分析结果显示，接受Pola-R-CHP治疗与接受R-CHOP治疗的DEL患者相比PFS有效改善（HR 0.64），且Pola-R-CHP对于DEL患者预后不良的影响比R-CHOP更小（Pola-R-CHP组：单因素HR 1.10，多因素HR 1.42；R-CHOP：单因素HR 1.53，多因素HR 1.29）[11]。
Pola-R-CHP显著降低DEL 2L治疗风险
在2022ASH年会公布的POLARIX研究2L治疗风险分析报告中，中位随访28.2个月，两组中大多数（84%）患者由于疾病进展需要后续治疗。Pola-R-CHP组需接受2L治疗的患者少于R-CHOP组患者，风险降低34%（HR 0.66），24个月时2L治疗的累积发生率分别为17.1%和24.4%。
图4 POLARIX研究中两组2L治疗的累积发生率
Pola-R-CHP组和R-CHOP组使用的2L治疗方案相似，表明在1L DLBCL中使用Pola-R-CHP替代R-CHOP不影响2L治疗策略的选择。此外，两组方案对未来10年2L治疗的潜在影响分析表明，与R-CHOP相比，Pola-R-CHP将患者接受2L治疗的风险降低了27%[12]。
图5 POLARIX研究中两组未来10年2L治疗的预计发生率
虽然DEL接受R-CHOP方案1L治疗疗效较差，强化治疗及靶向治疗等也不能解决患者治疗难题，但从POLARIX研究可见，创新Pola-R-CHP方案在初治DEL患者中具有显著疗效，且能减少2L治疗风险，有望成为DEL患者1L治疗的新选择。
星解语录
江苏省人民医院 徐卫教授
DEL因其预后较差引起临床研究者广泛关注，R-CHOP作为一线治疗方案在DEL中并不具备显著的有效性，故临床研究者进行了一系列探索。ADC是通过特定的连接子将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中，称为“生物导弹”，而维泊妥珠单抗作为第三代ADC具备更强的肿瘤细胞杀伤能力。2022ASH年会公布的POLARIX研究结果显示，Pola-R-CHP方案治疗初治DEL具有显著疗效且减少27%复发率，是未来DEL患者强有力的治疗选择。
厦门大学附属第一医院 徐兵教授
维泊妥珠单抗作为抗CD79b的ADC可以更好发挥MMAE杀伤作用，因维泊妥珠单抗中的MMAE与和长春新碱都属于微管蛋白抑制剂，作用机制相似，研究者创新性地以维泊妥珠单抗代替长春新碱将传统一线R-CHOP方案升级为Pola-R-CHP方案，探索Pola-R-CHP一线治疗DLBCL的疗效及安全性。POLARIX研究DEL人群亚组治疗结果显示接受Pola-R-CHP治疗的患者与接受R-CHOP治疗的患者相比PFS有所改善（HR 0.64），且Pola-R-CHP对DEL患者预后不良的影响更小，两组安全性相似，说明Pola-R-CHP在DEL患者中具有显著疗效和可控的安全性，今年Pola-R-CHP方案已获中国NMPA批准用于初治的DLBCL成人患者，期待未来更多真实世界的研究数据，为DLBCL患者提供更多可靠依据。
徐卫 教授
- 教授、主任医师、博士生导师
- 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任
- 中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
- 中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
- 中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
- 中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
- CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
- 中国女医师协会血液专委会常委
- 江苏省医学会血液学会副主委
- 江苏省医师协会血液病医师分会副会长
- 江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
- 江苏省抗淋巴瘤联盟主委
- 江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
- 南京市血液学会副主委
徐兵 教授
- 二级主任医师、教授、博士生导师
- 国务院特殊津贴专家
- 福建省突出贡献中青年专家
- 厦门大学血液病学系主任，厦门大学血液病研究所所长
- 厦门大学附属第一医院院务委员、血液科主任兼内科教研室主任、内科规培基地主任
- 中国医师协会血液科医师分会常委
- 中国老年医学会血液分会副会长兼白血病工作委员会主委
- 中国滤泡淋巴瘤工作组组长
- 中国抗癌协会血液肿瘤和淋巴瘤专业委员会常委
- 获省部级科技进步一等奖1项，二等奖3项，主持国家自然科学基金5项，以第一或通讯作者在BLOOD、JHO等杂志发表论文200余篇，其中SCI论文80篇, 5分以上27篇，20分以上3篇，总影响因子超过440分。
参考文献：
1.Lodhi N,et al.Oncotarget.2020 Nov 3;11(44):4045-4073.
2.詹景, 杨诗婕, 张薇, 等. MYC及BCL-2蛋白双表达对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后影响：倾向性评分匹配分析 [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(1) : 41-47.
3.Stegemann M, Denker S, Schmitt CA. DLBCL 1L-What to Expect beyond R-CHOP?. Cancers (Basel). 2022;14(6):1453.
4.郭慧玲, 吴涛, 白海. 白血病·淋巴瘤,2020,29(05): 307-309.
5.Riedell PA, Smith SM. Double hit and double expressors in lymphoma: Definition and treatment. Cancer. 2018;124(24):4622-4632.
6.Younes A, et al. J Clin Oncol. 2019;37(15):1285-1295.
7.Jin Y, Schladetsch MA, Huang X, Balunas MJ, Wiemer AJ. Stepping forward in antibody-drug conjugate development. Pharmacol Ther. 2022;229:107917.
8.Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93.
9.Fu Z, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93.
10.Tilly H, et al. N Engl J Med. 2022;386(4):351-363.
11.Franck Morschhauser, et al. 2022ASCO Abstract #7517.
12.Frédéric Boissard, et al. ASH 2022, Poster 2958.
编辑：Josephine审校：Evelyn排版：Quinta执行：Cherry
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