導讀
每一個未知世界的開啟，都有先驅者勇敢預見；每一段暗夜潛行的征程，都有點燈者無畏引路。“彌題星解——解鎖DLBCL治愈新标準”系列報道第二季全新啟程，深挖彌漫性大B淋巴瘤（DLBCL）治療中的難題，探讨臨床未滿足的需求；結合臨床研究、經典病例、中外真實世界治療經驗，共同探索DLBCL的精準診療新标準。維泊妥珠單抗（Polatuzumab Vedotin，簡稱Pola）化作北極星（Pole Star），在領域大咖指引下，助力優化診療政策。如今維泊妥珠單抗已在中國獲批治療初治和複發難治性DLBCL，有望為中國DLBCL患者帶來更多生存獲益。
本期彌題
R-CHOP方案因其在DLBCL中的顯著療效被列為一線治療，雙表達淋巴瘤（DEL）作為預後較差的淋巴瘤，利妥昔單抗（RTX）“優勢”在DEL中能否持續？創新Pola-R-CHP方案是否有望破解DEL治療難題？
星解專家
江蘇省人民醫院
徐衛 教授
廈門大學附屬第一醫院
徐兵 教授
*R-CHOP：利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松；Pola-R-CHP：維泊妥珠單抗、利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、潑尼松。
DEL探索之路艱辛，治療難題亟待解決
DLBCL是一種具有高度異質性的淋巴樣惡性良性腫瘤，不同亞型患者在臨床表現、治療反應和預後方面存在明顯差異[1]。幾十年來，R-CHOP方案一直是DLBCL患者的1L标準治療方案，約三分之二的患者可治愈。遺憾的是，大量随機III期試驗試圖基于R-CHOP方案優化DLBCL治療，但與R-CHOP相比均未能進一步改善療效[2]。
傳統1L R-CHOP方案治療DEL效果欠佳
DLBCL根據不同的基因表達情況可分為不同的亞型，與歐美國家DLBCL的亞型有所不同，歐美國家多以GCB亞型為主，大陸則以ABC亞型為主，可高達70%。ABC亞型患者中BCL-2和MYC雙表達的患者稱為DEL，DEL患者預後較差，多項回顧性研究表明，DEL患者接受R-CHOP方案治療5年無進展生存（PFS）和總生存（OS）率均低于40%[3]，表明傳統1L R-CHOP方案在DEL患者中療效欠佳，亟待新的治療選擇。
不斷探索治療方案，期待DEL跳脫治療困境
強化治療：在一項應用R-DA-EP（D）OCH方案治療DEL的回顧性研究[4]中，結果顯示DEL患者完全緩解（CR）率為74.1%，2年PFS率為85.0%，OS率為94.0%。該研究入組患者數較少，中位年齡較小，體能狀況較好，但DEL患者多為高齡晚期狀态，體能狀态較差，該研究暫不足以明确應用強化治療DEL的可行性[5]。
*DA-EP（D）OCH：劑量調整的依托泊苷、潑尼松（地塞米松）、長春新堿、環磷酰胺、多柔比星。
伊布替尼聯合R-CHOP方案：Phoenix研究是一項雙盲III期研究[6]，評估伊布替尼聯合R-CHOP在初治non-GCB DLBCL中的療效，亞組分析結果顯示伊布替尼聯合R-CHOP可減少DEL對預後的不良影響，顯著改善＜60歲non-GCB型DEL患者的無事件生存期（EFS）和OS，但對于60歲以上的患者未見明确療效。
造血幹細胞移植治療：造血幹細胞移植治療是DLBCL患者的重要治療手段之一，但是DEL患者中位年齡較高，體能狀況差，造血幹細胞移植不能解決DEL患者的治療需求。
DEL患者一線R-CHOP治療療效差，且DEL患者多為高齡晚期狀态，體能狀态較差，IPI評分較高、伴結外受累，預後較差[5]。針對DEL治療的探索進展緩慢，目前仍以R-CHOP治療為主，亟待新的治療方案。
ADC精準治療，維泊妥珠單抗有望打破DEL治療僵局
ADC作為一種新型抗惡性良性腫瘤治療藥物，結合了靶向療法和化療的優勢，像一枚精确的“生物飛彈”，能夠準确摧毀惡性良性腫瘤細胞，改善治療視窗，減少脫靶副作用。尤其維泊妥珠單抗作為新型ADC，有望憑其良好的藥物機制打破DEL治療僵局。
維泊妥珠單抗發揮旁觀者效應，強效殺傷惡性良性腫瘤細胞
旁觀者效應——無論鄰近惡性良性腫瘤細胞靶抗原表達情況如何，具有細胞滲透性的有效載荷可從表達靶抗原的惡性良性腫瘤細胞内擴散至鄰近惡性良性腫瘤細胞中發揮細胞毒性作用[7-8]，此效應可解決惡性良性腫瘤異質性引起的治療困境，改變惡性良性腫瘤微環境，進一步增強ADC的殺傷惡性良性腫瘤細胞的作用。
圖1 旁觀者效應
維泊妥珠單抗作為第三代ADC，與第一、二代ADC相比具有更好的穩定性、更佳的藥代動力學資料、緩慢的解離過程、更好的安全性與更高的抗惡性良性腫瘤效力等特點。維泊妥珠單抗作為抗CD79b的ADC，可以快速内吞，更好發揮單甲基奧瑞他汀E（MMAE）殺傷作用，且MMAE效力為長春新堿的100-1000倍，具備旁觀者殺傷效應[9]。
圖2 維泊妥珠單抗藥物特點
維泊妥珠單抗脫穎而出，顯著改善DEL生存結局
全球多個中心研究者共同開展了一項随機、雙盲、安慰劑對照的關鍵III期臨床研究——POLARIX，旨在評估Pola-R-CHP方案與R-CHOP方案在初治DLBCL患者中的療效。
Pola-R-CHP治療初治DLBCL，療效顯著
中位随訪28.2個月後，Pola-R-CHP組2年PFS率顯著高于R-CHOP組（76.7% vs 70.2%，P=0.02，HR 0.73），接受Pola-R-CHP治療的患者疾病進展、複發或死亡風險比接受R-CHOP治療的患者低27%，兩組的安全性相似，Pola-R-CHP未增加治療毒性[10]。基于此項研究結果，2023年1月13日，維泊妥珠單抗獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）準許，用于聯合R-CHP治療初治DLBCL成人患者。
圖3 POLARIX研究整體人群PFS結果
該研究對DEL患者亞組進行了分析，亞組分析結果顯示在DEL人群中Pola-R-CHP同樣具有顯著療效。
Pola-R-CHP有效改善DEL人群PFS
POLARIX研究DEL患者亞組的分析結果顯示，接受Pola-R-CHP治療與接受R-CHOP治療的DEL患者相比PFS有效改善（HR 0.64），且Pola-R-CHP對于DEL患者預後不良的影響比R-CHOP更小（Pola-R-CHP組：單因素HR 1.10，多因素HR 1.42；R-CHOP：單因素HR 1.53，多因素HR 1.29）[11]。
Pola-R-CHP顯著降低DEL 2L治療風險
在2022ASH年會公布的POLARIX研究2L治療風險分析報告中，中位随訪28.2個月，兩組中大多數（84%）患者由于疾病進展需要後續治療。Pola-R-CHP組需接受2L治療的患者少于R-CHOP組患者，風險降低34%（HR 0.66），24個月時2L治療的累積發生率分别為17.1%和24.4%。
圖4 POLARIX研究中兩組2L治療的累積發生率
Pola-R-CHP組和R-CHOP組使用的2L治療方案相似，表明在1L DLBCL中使用Pola-R-CHP替代R-CHOP不影響2L治療政策的選擇。此外，兩組方案對未來10年2L治療的潛在影響分析表明，與R-CHOP相比，Pola-R-CHP将患者接受2L治療的風險降低了27%[12]。
圖5 POLARIX研究中兩組未來10年2L治療的預計發生率
雖然DEL接受R-CHOP方案1L治療療效較差，強化治療及靶向治療等也不能解決患者治療難題，但從POLARIX研究可見，創新Pola-R-CHP方案在初治DEL患者中具有顯著療效，且能減少2L治療風險，有望成為DEL患者1L治療的新選擇。
星解語錄
江蘇省人民醫院 徐衛教授
DEL因其預後較差引起臨床研究者廣泛關注，R-CHOP作為一線治療方案在DEL中并不具備顯著的有效性，故臨床研究者進行了一系列探索。ADC是通過特定的連接配接子将靶标特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細胞毒性藥物偶聯起來的靶向生物藥劑，以單抗為載體将小分子細胞毒性藥物以靶向方式高效地運輸至目标惡性良性腫瘤細胞中，稱為“生物飛彈”，而維泊妥珠單抗作為第三代ADC具備更強的惡性良性腫瘤細胞殺傷能力。2022ASH年會公布的POLARIX研究結果顯示，Pola-R-CHP方案治療初治DEL具有顯著療效且減少27%複發率，是未來DEL患者強有力的治療選擇。
廈門大學附屬第一醫院 徐兵教授
維泊妥珠單抗作為抗CD79b的ADC可以更好發揮MMAE殺傷作用，因維泊妥珠單抗中的MMAE與和長春新堿都屬于微管蛋白抑制劑，作用機制相似，研究者創新性地以維泊妥珠單抗代替長春新堿将傳統一線R-CHOP方案更新為Pola-R-CHP方案，探索Pola-R-CHP一線治療DLBCL的療效及安全性。POLARIX研究DEL人群亞組治療結果顯示接受Pola-R-CHP治療的患者與接受R-CHOP治療的患者相比PFS有所改善（HR 0.64），且Pola-R-CHP對DEL患者預後不良的影響更小，兩組安全性相似，說明Pola-R-CHP在DEL患者中具有顯著療效和可控的安全性，今年Pola-R-CHP方案已獲中國NMPA準許用于初治的DLBCL成人患者，期待未來更多真實世界的研究資料，為DLBCL患者提供更多可靠依據。
徐衛 教授
- 教授、主任醫師、博士生導師
- 南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）血液科副主任
- 中國抗癌協會血液惡性良性腫瘤專委會副主委，淋巴瘤學組組長
- 中國初保會血液淋巴瘤專委會主委
- 中國老年保健協會淋巴瘤專委會副主委
- 中國醫藥教育協會淋巴瘤專委會副主委
- CSCO中國抗淋巴瘤聯盟常委
- 中國女醫師協會血液專委會常委
- 江蘇省醫學會血液學會副主委
- 江蘇省醫師協會血液病醫師分會副會長
- 江蘇省研究型醫院協會淋巴瘤專委會主委
- 江蘇省抗淋巴瘤聯盟主委
- 江蘇省抗癌協會血液惡性良性腫瘤專委會副主委
- 南京市血液學會副主委
徐兵 教授
- 二級主任醫師、教授、博士生導師
- 國務院特殊津貼專家
- 福建省突出貢獻中青年專家
- 廈門大學血液病學系主任，廈門大學血液病研究所所長
- 廈門大學附屬第一醫院院務委員、血液科主任兼内科教研室主任、内科規培基地主任
- 中國醫師協會血液科醫師分會常委
- 中國老年醫學會血液分會副會長兼白血病工作委員會主委
- 中國濾泡淋巴瘤工作組組長
- 中國抗癌協會血液惡性良性腫瘤和淋巴瘤專業委員會常委
- 獲省部級科技進步一等獎1項，二等獎3項，主持國家自然科學基金5項，以第一或通訊作者在BLOOD、JHO等雜志發表論文200餘篇，其中SCI論文80篇, 5分以上27篇，20分以上3篇，總影響因子超過440分。
參考文獻：
1.Lodhi N,et al.Oncotarget.2020 Nov 3;11(44):4045-4073.
2.詹景, 楊詩婕, 張薇, 等. MYC及BCL-2蛋白雙表達對彌漫大B細胞淋巴瘤患者預後影響：傾向性評分比對分析 [J] . 中華血液學雜志, 2022, 43(1) : 41-47.
3.Stegemann M, Denker S, Schmitt CA. DLBCL 1L-What to Expect beyond R-CHOP?. Cancers (Basel). 2022;14(6):1453.
4.郭慧玲, 吳濤, 白海. 白血病·淋巴瘤,2020,29(05): 307-309.
5.Riedell PA, Smith SM. Double hit and double expressors in lymphoma: Definition and treatment. Cancer. 2018;124(24):4622-4632.
6.Younes A, et al. J Clin Oncol. 2019;37(15):1285-1295.
7.Jin Y, Schladetsch MA, Huang X, Balunas MJ, Wiemer AJ. Stepping forward in antibody-drug conjugate development. Pharmacol Ther. 2022;229:107917.
8.Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93.
9.Fu Z, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93.
10.Tilly H, et al. N Engl J Med. 2022;386(4):351-363.
11.Franck Morschhauser, et al. 2022ASCO Abstract #7517.
12.Frédéric Boissard, et al. ASH 2022, Poster 2958.
編輯：Josephine審校：Evelyn排版：Quinta執行：Cherry
聲明：本平台旨在為醫療衛生專業人士傳遞更多醫學資訊。本平台釋出的内容，不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。如該等資訊被用于了解醫學資訊以外的目的，本平台不承擔相關責任。本平台對釋出的内容，并不代表同意其描述和觀點。若涉及版權問題，煩請權利人與我們聯系，我們将盡快處理。