1492年8月3日，迁居西班牙的葡萄牙人哥伦布带领近百名水手，分乘3艘船从巴罗斯港出发，9月初抵达加那利群岛之戈梅腊岛，接着先向西后向西南航行，进入茫茫的大西洋。
经过34昼夜的艰苦航行，终于在10月12日凌晨到达巴哈马群岛东南方的萨马纳岛，哥伦布当即以西班牙国王的名义将其占领，命名为“圣萨尔瓦多”。
他认为他所到的地方就是印度（事实上是美洲新大陆），故称当地居民为“印第安人”。然后哥伦布一行继续南下，于28日到达古巴。
他们误认为古巴是中国的一个贫瘠地方，于是船队掉头转向东方以寻找位于中国东方的日本。12月7日他们到达海地，见其山川秀丽，有如西班牙，遂命名为“小西班牙”。
圣诞节那天，船只圣玛丽亚号在海地北岸触礁搁浅，哥伦布利用船体修建了第一个殖民据点，取名“圣诞城”，留下39人驻守。
1493年3月15日，哥伦布回到巴罗斯港，受到隆重欢迎。哥伦布的远航开辟了从西欧通向美洲的新航路，结束了美洲的与世隔绝状态。
远航归来半年后，哥伦布组织起第二次更大规模的西航。1493年9月25日，哥伦布率领传教士、官员和想去海外发洋财的贵族团队，带着枪支弹药，分乘17艘船，离开加的斯港，不久到达小安的列斯群岛的多米尼加岛、瓜德罗普岛和维尔京群岛的波多黎各岛，他们在此进行了大规模的殖民掠夺。
11月27日，船队驶抵海地，哥伦布发现当初的殖民据点已被印第安人夷为平地，于是率领西班牙殖民者开始向印第安人征收人头税，甚至将印第安人掳为奴隶或加以屠杀。1498年5月和1502年哥伦布又进行了第三第四两次西航。
在哥伦布开辟通往美洲新航路的同时，西班牙人就开始了对加勒比海诸岛的征服和掠夺。1492年底，哥伦布在海地北部建立第一个殖民据点。
1496年，哥伦布之弟巴塞罗缪在海地南岸修建圣多明各城，作为统治加勒比海诸岛的首府，进而征服牙买加、波多黎各、古巴和整个加勒比海岛，在塞维利亚设印度事务部。
达·伽马开辟直通印度的新航路后，给葡萄牙带来了惊人的利润。而哥伦布虽然开辟了通往美洲的新航路，却没有到达富庶的东方，也没有给西班牙立刻带来可观的财富。
于是西班牙当局希望也能找到一条直通东方的新航路，这下费尔南多·麦哲伦英雄有了用武之地。
在葡王拒绝了自己找到通往“大南海（即太平洋）”海峡的计划后，葡萄牙破落骑士麦哲伦于1517年10月愤而迁往西班牙，在西班牙呆了不到半年，国王查理一世就接见了他，并同他签订远洋探险协定。
1519年9月20日，麦哲伦率领近300人，分乘5艘船，从塞维利亚的外港圣卢卡起航。1521年3月，麦哲伦的船队驶抵菲律宾群岛的马萨瓦岛（马索华岛）。
8年前麦哲伦从东方回到西方，现在他又从西方绕到了东方。4月27日，麦哲伦率领数十名殖民者进攻宿务岛以东的马克坦岛，强令该岛人民称臣纳贡，被当地首领拉普·拉普领导的战士击毙。
不久，西班牙殖民者用血腥手段征服了这个地区，并以王子菲利普的名字命名，这就是今天的菲律宾。
1522年9月6日，船队回到出发地圣卢卡港。麦哲伦的船队整整用了3年时间，完成了人类史上第一次的环球航行，无可辩驳地证明地圆学说是正确的，为人们地理知识的扩大和科学的发展做出了重大贡献。
在拥有了新航路后，西班牙人就开始四处掠夺。1519年4月，西班牙小贵族科尔蒂斯率领约800人，携带大炮、战马于墨西哥东海岸韦腊克鲁斯登陆，向墨西哥城发动进攻。国王蒙特祖马二世派人给科尔蒂斯送去大量金银珠宝，请求退兵，而科尔蒂斯则极尽挑拨离间之能事，并设计逮捕蒙特祖马。
1520年6月，被亚当·斯密称为“可怜的、孤弱的美洲人”的印第安人奋起反抗，科尔蒂斯一伙仓皇出逃，被杀和落入湖里淹死者不计其数，落入湖底的财宝不可胜数，史称“忧伤之夜”。
1521年8月，科尔蒂斯再度率兵攻入墨西哥城，变墨西哥为西班牙的殖民地，称“新西班牙”。1523～1524年，西班牙人又侵入危地马拉、洪都拉斯和尼加拉瓜。
到16世纪40年代，海地岛上6万多印第安人仅剩下500人，而牙买加、波多黎各和古巴等地的几十万印第安人已被斩尽杀绝。
开辟新航路和随之而来的殖民掠夺，对世界各国的历史都产生了深远的影响。亚洲、非洲和美洲诸多国家，从此逐渐沦为殖民地或半殖民地，成为西方殖民者掠夺的对象。
然而，新航路的开辟也有利于经济和文化的交流，促使一些地区如美洲在吸收外来文化基础上形成了独具一格的文化圈，促进了世界文明的汇合。
新航路的开辟和殖民掠夺，对西欧也有重大影响，它引起了商业革命和价格革命，而商业革命和价格革命是资本原始积累的主要因素，它使阶级矛盾更加尖锐复杂，加速了封建制的没落和资本主义的发展。
从此，西欧诸国的资本主义迅速发展，开始超越亚洲、非洲和美洲诸多国家。
