1492年8月3日，遷居西班牙的葡萄牙人哥倫布帶領近百名水手，分乘3艘船從巴羅斯港出發，9月初抵達加那利群島之戈梅臘島，接着先向西後向西南航行，進入茫茫的大西洋。
經過34晝夜的艱苦航行，終于在10月12日淩晨到達巴哈馬群島東南方的薩馬納島，哥倫布當即以西班牙國王的名義将其占領，命名為“聖薩爾瓦多”。
他認為他所到的地方就是印度（事實上是美洲新大陸），故稱當地居民為“印第安人”。然後哥倫布一行繼續南下，于28日到達古巴。
他們誤認為古巴是中國的一個貧瘠地方，于是船隊掉頭轉向東方以尋找位于中國東方的日本。12月7日他們到達海地，見其山川秀麗，有如西班牙，遂命名為“小西班牙”。
聖誕節那天，船隻聖瑪麗亞号在海地北岸觸礁擱淺，哥倫布利用船體修建了第一個殖民據點，取名“聖誕城”，留下39人駐守。
1493年3月15日，哥倫布回到巴羅斯港，受到隆重歡迎。哥倫布的遠航開辟了從西歐通向美洲的新航路，結束了美洲的與世隔絕狀态。
遠航歸來半年後，哥倫布組織起第二次更大規模的西航。1493年9月25日，哥倫布率領傳教士、官員和想去海外發洋财的貴族團隊，帶着槍支彈藥，分乘17艘船，離開加的斯港，不久到達小安的列斯群島的多米尼加島、瓜德羅普島和維爾京群島的波多黎各島，他們在此進行了大規模的殖民掠奪。
11月27日，船隊駛抵海地，哥倫布發現當初的殖民據點已被印第安人夷為平地，于是率領西班牙殖民者開始向印第安人征收人頭稅，甚至将印第安人擄為奴隸或加以屠殺。1498年5月和1502年哥倫布又進行了第三第四兩次西航。
在哥倫布開辟通往美洲新航路的同時，西班牙人就開始了對加勒比海諸島的征服和掠奪。1492年底，哥倫布在海地北部建立第一個殖民據點。
1496年，哥倫布之弟巴塞羅缪在海地南岸修建聖多明各城，作為統治加勒比海諸島的首府，進而征服牙買加、波多黎各、古巴和整個加勒比海島，在塞維利亞設印度事務部。
達·伽馬開辟直通印度的新航路後，給葡萄牙帶來了驚人的利潤。而哥倫布雖然開辟了通往美洲的新航路，卻沒有到達富庶的東方，也沒有給西班牙立刻帶來可觀的财富。
于是西班牙當局希望也能找到一條直通東方的新航路，這下費爾南多·麥哲倫英雄有了用武之地。
在葡王拒絕了自己找到通往“大南海（即太平洋）”海峽的計劃後，葡萄牙破落騎士麥哲倫于1517年10月憤而遷往西班牙，在西班牙呆了不到半年，國王查理一世就接見了他，并同他簽訂遠洋探險協定。
1519年9月20日，麥哲倫率領近300人，分乘5艘船，從塞維利亞的外港聖盧卡起航。1521年3月，麥哲倫的船隊駛抵菲律賓群島的馬薩瓦島（馬索華島）。
8年前麥哲倫從東方回到西方，現在他又從西方繞到了東方。4月27日，麥哲倫率領數十名殖民者進攻宿務島以東的馬克坦島，強令該島人民稱臣納貢，被當地首領拉普·拉普上司的戰士擊斃。
不久，西班牙殖民者用血腥手段征服了這個地區，并以王子菲利普的名字命名，這就是今天的菲律賓。
1522年9月6日，船隊回到出發地聖盧卡港。麥哲倫的船隊整整用了3年時間，完成了人類史上第一次的環球航行，無可辯駁地證明地圓學說是正确的，為人們地理知識的擴大和科學的發展做出了重大貢獻。
在擁有了新航路後，西班牙人就開始四處掠奪。1519年4月，西班牙小貴族科爾蒂斯率領約800人，攜帶大炮、戰馬于墨西哥東海岸韋臘克魯斯登陸，向墨西哥城發動進攻。國王蒙特祖馬二世派人給科爾蒂斯送去大量金銀珠寶，請求退兵，而科爾蒂斯則極盡挑撥離間之能事，并設計逮捕蒙特祖馬。
1520年6月，被亞當·斯密稱為“可憐的、孤弱的美洲人”的印第安人奮起反抗，科爾蒂斯一夥倉皇出逃，被殺和落入湖裡淹死者不計其數，落入湖底的财寶不可勝數，史稱“憂傷之夜”。
1521年8月，科爾蒂斯再度率兵攻入墨西哥城，變墨西哥為西班牙的殖民地，稱“新西班牙”。1523～1524年，西班牙人又侵入瓜地馬拉、洪都拉斯和尼加拉瓜。
到16世紀40年代，海地島上6萬多印第安人僅剩下500人，而牙買加、波多黎各和古巴等地的幾十萬印第安人已被斬盡殺絕。
開辟新航路和随之而來的殖民掠奪，對世界各國的曆史都産生了深遠的影響。亞洲、非洲和美洲諸多國家，從此逐漸淪為殖民地或半殖民地，成為西方殖民者掠奪的對象。
然而，新航路的開辟也有利于經濟和文化的交流，促使一些地區如美洲在吸收外來文化基礎上形成了獨具一格的文化圈，促進了世界文明的彙合。
新航路的開辟和殖民掠奪，對西歐也有重大影響，它引起了商業革命和價格革命，而商業革命和價格革命是資本原始積累的主要因素，它使階級沖突更加尖銳複雜，加速了封建制的沒落和資本主義的發展。
從此，西歐諸國的資本主義迅速發展，開始超越亞洲、非洲和美洲諸多國家。
