刘备手下的第一重臣是诸葛亮，他为刘备提出了隆中对，帮助刘备拿下了荆州，益州等地，让刘备成了一方枭雄，曹操手下的第一重臣是荀彧，他为曹操提出“深根固本以制天下”、“迎奉天子”等战略，让曹操连灭袁绍、袁术等强敌，成为北方第一大诸侯，还挟天子以令诸侯。
孙权手下的第一重臣，是“国士无双”的周瑜。周瑜出身于江东世家大族，和孙策自幼是好友，孙策长大之后，从袁术手中要回了父亲旧部，然后带着程普、黄盖等人返回了江东。在这关键时刻，他的好友孙策也率兵来投，帮助他夺取天下。他和孙策联手击败了庐江太守陆康、扬州刺史刘繇、会稽太守王朗等人，拿下了江东六郡，但在孙策春风得意的时候，他被仇家射杀了。
孙策去世前，将江东留给了弟弟孙权，还让周瑜和张昭辅佐孙权。在周瑜和张昭的帮助下，孙权坐稳了江东主公之位，但随后，孙权遇到了更大的麻烦。曹操率军南下，准备夺取江东。曹操手中有十几万大军，南下之后，还得到了可以和江东水军抗衡的荆州水师，这让江东人心惶惶，张昭、诸葛瑾等江东文武大臣，纷纷劝说孙权投降曹操，周瑜、鲁肃等人却主张抵抗到底。
“内事不决问张昭，外事不决问周瑜”，这次在江东生死存亡的关键时刻，孙权没有听张昭的劝说，而是采纳了周瑜的意见，他给了周瑜3万兵马，还有刘备的一万多盟军，让周瑜率领他们抵抗曹操。周瑜和曹操交战时，多次击败曹军。这时曹军中还出现了严重的瘟疫，曹操陷入了麻烦后，最终他决定烧毁战船，率兵北归了。曹操也意识到，周瑜是一位不可小觑的对手。
曹操撤军时，给孙权写了一封信：“赤壁之役，值有疾病，孤烧船自退，横使周瑜虚获此名。”赤壁之战时，军队中出现了疾病，是他自己烧毁了战船，率兵撤退的，但却让成就了周瑜之名。曹操此举，是想为自己挽回面子，刻意说明他撤军是因为军中发生了瘟疫，而不是周瑜击败了他，但却让周瑜得了虚名。同时，曹操也想挑拨周瑜和孙权关系，削弱周瑜在江东的影响力。
周瑜的强大，也让刘备隐隐不安，他为了削弱江东的实力，对孙权说：“公瑾文武筹略，万人之英，顾其器量广大，恐不久为人臣耳。”周瑜文韬武略，必不会久居他人之下，让孙权防备周瑜。刘备想要挑拨周瑜和孙权的关系，但孙权没有中刘备的计，而是依旧信任和重用周瑜。
周瑜文韬武略，是一位很优秀的大将，以他在江东的威望，甚至可以取代孙权，但是他对孙权很忠诚。周瑜为了帮助孙权夺得天下，谋划着打压刘备，夺取益州，以及联合马超对付曹操等。
可惜周瑜英年早逝，他的计划也就束之高阁了。周瑜临死前，还惦记着江东大业，他提醒孙权要注意三个人。
第一个人是曹操，“方今曹公在北，疆埸未静”，虽然曹操刚刚赤壁兵败，短时间内没有能力吞并江东，但他会派兵争夺江东的城池，依旧是江东心腹之患，不可疏忽大意，要做好边境防御。
第二个人是鲁肃。周瑜去世后，需要一个人来接替他辅佐孙权。接替周瑜的人，不但要忠诚，还要有大才，这样才能够肩负起辅佐孙权，保卫江东的重任。周瑜说：“鲁肃忠烈，临事不苟，可以代瑜”，鲁肃为人忠烈，很有谋略，可以替代他。周瑜去世后，孙权让鲁肃做了大都督。
第三个人，是周瑜最放心不下的一人，此人就是刘备。周瑜说：“刘备寄寓，有似养虎，天下之事，未知终始，此朝士旰食之秋，至尊垂虑之日也”，刘备虽然是孙权的小舅子，但刘心有大志，是江东的对手。周瑜提醒孙权要防备刘备，以免成江东的心腹之患，孙权却将刘备给疏忽了。
周瑜去世后，孙权不但没有打压刘备，还听从鲁肃的建议，将南郡借给了刘备，壮大了刘备的实力。随后，孙权想要按照周瑜的计划，夺取益州，刘备说：“刘璋是他的同宗，他不忍心孙权去攻打他，如果孙权要攻打刘璋，他就去山林之中生活，再也不过问政事了。”在刘备的劝说下，孙权放弃了攻打益州，但不久后，刘备率兵夺取了益州，气着孙权大骂：“猾虏乃敢挟诈”。
刘备有了益州等立足之地后，孙权想要回江东的南郡等地。刘备不肯归还，让江东众人气愤不已。
襄樊之战时，孙权派人夺取了荆州，还擒杀了关羽，这让刘备气愤不已，率兵攻打孙权。孙刘两家爆发了大战，虽然最后江东胜了，但也付出了惨重代价。或许此刻孙权会想念周瑜，恨不听周瑜之话。