强生公司旗下的杨森制药公司以口头报告的形式公布了Balversa（Erdafitinib）的关键II期RAGNAR试验（NCT04083976）的初步结果（Abstract #3007）。
此前，2019年4月12日，美国FDA批准了厄达替尼用于治疗携带FGFR2/3突变或融合，在铂类化疗期间或化疗后（包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内）出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。
FGFR激酶抑制剂Balversa 初露锋芒
Balversa是一种FGFR激酶抑制剂，可以结合并抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的酶活性。厄达替尼还可以与RET、CSF1-R、PDGFRA、PDGFRB、FLT4、KIT和VEGFR2结合。
成纤维细胞生长因子（FGFs）与其受体（FGFRs），可激活其调控的下游信号通路，在促分裂（胚胎发生、生长发育等）和非促分裂（神经调节、代谢调节等）等生物学过程中起着重要作用，参与调控细胞增殖、迁移等。
FGF/FGFR信号通路
FGFR是高度相似受体家族，包括FGFR1-4。FGFR异常在实体瘤患者中常见，占所有实体瘤患者约7.1%。根据弗若斯特沙利文统计，最常受FGFR异常影响的癌症包括膀胱癌（31.7%）、胆管癌（25.2%）、肝细胞癌（20.0%）、乳腺癌（17.5%）及胃癌（6.7%）。
特定的FGFR异常在特定的癌症类型中较为常见：FGFR1基因扩增在乳腺癌、肺部鳞状细胞癌、卵巢癌及尿道上皮癌较为普遍；FGFR2融合则于子宫颈癌及胃癌以及胆管癌中常见；FGFR3突变则于尿道上皮癌中常见；FGFR4通路则在肝细胞癌的过度激活中常见。
靶向FGFR的抑制剂药物可以抑制FGF/FGFR信号通路的异常激活，进而可以抑制肿瘤的发展。
RAGNAR试验数据披露
RAGNAR（NCT04083976）是一项在患有晚期或转移性实体瘤和特定类型FGFR基因改变的患者中，与肿瘤位置或组织学无关，评估Balversa的疗效和安全性的II期临床研究。
中期分析基于具有32种不同实体瘤组织学的178名患者。最常见的肿瘤类型是胆管癌（n=31）、高级别胶质瘤（脑或脊髓肿瘤）（n=29）、乳腺癌（n=14）、胰腺癌（n= 13）和鳞状非小细胞肺癌（n=11）。该研究还包括在现实世界中发生频率较低的肿瘤，例如唾液腺癌和甲状旁腺癌（罕见的内分泌恶性肿瘤），以及原发性不明的肿瘤。
该试验的主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、厄达替尼的血浆浓度、不良事件和健康相关生活质量的变化。
RAGNAR研究设计
在所有患者中，经独立审查委员会（IRC）评估的总客观缓解率（ORR）为29.2%，由研究者评估的ORR为26.4%。
泛瘤种中厄达替尼的疗效
在14种不同的肿瘤类型均观察到应答，其中唾液腺癌（n=5）的ORR为100%，胰腺癌（n=4）的ORR为31%，胶质母细胞瘤（n=6）的ORR为21%。
不同肿瘤类型中厄达替尼的疗效
此外，疾病控制率（DCR）为72.5%；中位反应持续时间（DOR）为7.1个月，在数据截止时，24例对治疗有反应的患者（51.1%）继续表现出缓解。中位无进展生存期（PFS）为5.2个月，中位总生存期（OS）为10.9个月。
安全性
RAGNAR试验显示，厄达替尼在转移性尿路上皮癌中的安全性与已知的安全性一致。此外，44.9%的肿瘤类型患者报告了3级或更高的不良反应，这些不良反应可以通过必要时的支持性护理和治疗中断或减少剂量来管理。
7.3%的患者因药物相关不良反应导致停药。
RAGNAR研究中厄达替尼的安全性分析
小结
这项II期RAGNAR试验的中期分析显示，厄达非替尼在患有各种FGFR突变的实体瘤患者中具有良好的疗效和安全性。
“在FGFR基因突变诊断上的发展为病患开启了不区分肿瘤类型的靶向疗法，”试验主要负责人Yohann Loriot博士说，”RAGNAR试验的结果显示，通过靶向抑制FGFR受体，我们或许能够提供晚期FGFR驱动肿瘤病患更合适的治疗，无论其肿瘤位置与组织学种类为何。”
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